Несмотря на резкое улучшение показателей выживаемости при остром лимфобластном лейкозе у детей (ОЛЛ), рецидивы остается основной причиной смерти от этого заболевания. Работы под руководством св. Исследователи детской исследовательской больницы Джуда определили мутации в гене CREBBP, которые могут помочь раку противостоять лечению стероидами и способствовать возвращению ALL.
CREBBP играет важную роль в нормальном развитии клеток крови, помогая включать и выключать другие гены. В этом исследовании исследователи обнаружили, что 18.3 процента из 71 пациента с рецидивом ОЛЛ имели изменения в последовательности ДНК CREBBP. Напротив, последовательность гена была изменена только у одного из 270 молодых пациентов с лейкемией, у которых рак не вернулся.
Исследователи говорят, что этот ген является потенциальным индикатором риска рецидива из-за высокой частоты мутаций CREBBP у пациентов с рецидивом и свидетельствует о том, что изменения сохранились с момента постановки диагноза или возникли при рецидиве из субпопуляций лейкозных клеток, присутствующих с самого начала. Исследователи также обнаружили доказательства того, что изменения происходят в важных регуляторных областях гена и влияют на функцию клеток, в том числе на то, как раковые клетки реагируют на стероиды, которые играют важную роль в лечении рака. Работа опубликована в номере научного журнала Nature от 10 марта.
"Это исследование дает нам дополнительные доказательства того, что подробные геномные исследования могут выявить важные мутации, которые влияют на реакцию опухоли на лечение," сказал Чарльз Маллиган, М.D., Ph.D., помощник члена Санкт-Петербургского. Джуд Кафедра патологии. Маллиган и Цзинхуэй Чжан, доктор философии.D., член-корреспондент Санкт-Петербургского. Джуд, факультет вычислительной биологии, являются соавторами. Маллиган также является корреспондентом и старшим автором.
В том же выпуске Nature исследователи также сообщили, что делеции и деактивирующие мутации в CREBBP и родственном гене, известном как EP300, произошли примерно у одной трети пациентов с одним из двух наиболее распространенных подтипов В-клеточной неходжкинской лимфомы. Маллиган – один из пяти главных исследователей этого исследования. Соавторы Джуда.
Предыдущие сообщения связывали делеции или перестройки хромосом с участием CREBBP с редкими случаями острого лейкоза. Но это первое исследование, связывающее изменения в последовательности ДНК гена с лейкемией и лимфомой, раком крови и костного мозга.
ВСЕ – самый распространенный рак у детей. Хотя ВСЕ показатели излечения выросли до 90 процентов, болезнь часто бывает смертельной, если она возвращается. Это исследование было разработано, чтобы углубить понимание биологической основы неэффективности лечения. "Результаты этого исследования подчеркивают, что существуют дополнительные генетические изменения, которые помогают определить, хорошо ли ребенок чувствует себя или рецидив," Маллиган сказал.
Результаты получены в результате крупнейшего проекта по секвенированию ДНК для ОЛЛ, диагностированного примерно у 3000 человек.S. дети ежегодно. Исследователи из Санкт-Петербурга. Джуд и Национальный институт рака отслеживали изменения в 300 генах у 23 молодых пациентов с ОЛЛ. Для каждого гена исследователи сравнили состав ДНК в нормальных клетках пациента с последовательностью на момент постановки диагноза и рецидива.
В результате были выявлены 52 ненаследственные мутации в 32 генах, многие из которых впервые. В группу вошли четверо в CREBBP. Когда исследователи проверили еще 341 молодого пациента с лейкемией на предмет изменения CREBBP, они обнаружили, что у 13 из 71 пациента с рецидивом ОЛЛ наблюдались изменения. Еще в двух частях ДНК CREBBP были удалены.
"Надежный и точный аналитический метод, который мы разработали для обработки такого большого объема данных, сделал возможным открытие мутаций CREBBP," Чжан сказал. "Это захватывающее открытие показывает, что секвенирование генома может дать представление не только о возникновении заболевания, но также о его прогрессировании и прогнозе."
Было обнаружено четырнадцать мутаций, разбросанных по всему CREBBP. Список включает изменение, также связанное с синдромом Рубинштейна-Тайби, редким наследственным мультисистемным расстройством развития, а также мутации, связанные со стероидным ответом клетки. Четыре изменения произошли в области гена, который регулирует экспрессию ДНК посредством процесса химической модификации, известного как ацетилирование. Работая на клетках мышей, растущих в лаборатории, исследователи показали, что мутации CREBBP нарушают ацетилирование ключевых ДНК-мишеней.
Когда исследователи лечили лейкозные клетки с мутацией CREBBP, растущие в лаборатории, стероидом дексаметазоном, большинство из них показало устойчивость к препарату. В исследование были включены клетки девяти ВСЕХ подтипов. Но исследователи обнаружили, что большинство клеток оказались чувствительными к другому лекарству. Этот препарат, вориностат, использует другой механизм воздействия на ацетилирование. Теперь исследователи планируют протестировать вориностат на мышиной модели рецидива ОЛЛ.