Существенный белок для нормального обновления стволовых клеток также способствует росту стволовых клеток рака груди, когда он чрезмерно продуцируется в этих клетках, сообщают исследователи из онкологического центра Андерсона Университета Техаса в февральском выпуске журнала Cancer Cell.
В экспериментах на мышах и в лабораторных условиях команда также обнаружила, что два препарата блокируют каскад молекулярных событий, которые они описывают в статье, препятствуя образованию клеток, инициирующих опухоль груди.
"Сверхэкспрессия белка EZH2 была связана с прогрессированием рака груди, но молекулярные детали этой связи были неизвестны," сказал старший автор Mien-Chie Hung, Ph.D., профессор и заведующий кафедрой молекулярной и клеточной онкологии доктора медицины Андерсона.
"Считается, что инициирующие опухоль раковые клетки, возникающие из первичных раковых стволовых клеток, также способствуют прогрессированию рака," Хунг сказал. "Это исследование связывает EZH2 с ростом клеток, инициирующих опухоль груди."
EZH2 блокирует восстановление повреждений ДНК
Молекулярная цепочка событий, которая улучшает самообновление, выживаемость и рост этих стволовых клеток рака груди, может быть инициирована участками опухоли, испытывающими кислородный голод, сказал Хунг. Эта гипоксия стимулирует белок, который, в свою очередь, вызывает сверхэкспрессию EZH2.
Обилие EZH2, как показала команда, снижает выработку важного белка, участвующего в репарации повреждений ДНК. Неисправленные хромосомные повреждения затем усиливают выработку RAF1, что запускает молекулярный каскад, который способствует размножению клеток, инициирующих опухоль груди, и прогрессированию рака.
Два препарата сокращают популяцию стволовых клеток рака груди
Команда протестировала пять противораковых препаратов на культуре клеток рака груди и на образцах опухолей рака груди человека на мышиной модели. Сорафениб, ингибитор RAF, также известный как нексавар, устраняет больше раковых стволовых клеток и блокирует образование опухоли лучше, чем другие четыре.
Сорафениб подавляет несколько мишеней, поэтому исследователи также протестировали экспериментальный препарат под названием AZD6244, который специфически ингибирует каскад киназ MEK-ERK, запускаемый RAF1. Они обнаружили, что препарат устраняет стволовые клетки рака молочной железы, вызванные EZH2, и блокирует образование предраковых матосфер.
"Ингибирование препаратами клеток, инициирующих опухоль груди, выявляет ранее неустановленный терапевтический эффект ингибиторов RAF1-ERK для предотвращения прогрессирования рака груди," Хунг сказал. Он отметил, что AZD6244 проходит множество клинических испытаний, и будет интересно посмотреть, будет ли в этих испытаниях индуцирована способность убивать раковые стволовые клетки.
Охота на опасный путь
Стволовые клетки рака молочной железы можно отделить от других первичных раковых клеток по наличию поверхностного белка CD44 и низкому уровню CD24 или его отсутствию в опухолевых клетках.
Исследователи обнаружили, что высокая экспрессия EZH2 в стволовых клетках рака молочной железы снижает уровни супрессора опухолей RAD1 и коррелирует с опухолями высокой степени злокачественности в образце из 168 опухолей рака молочной железы человека. Это также увеличило количество инициирующих опухоль клеток в культуре.
EZH2 также сильно экспрессируется, а RAD1 снижается из-за недостатка кислорода в окружающей среде опухоли, что вызывает активацию белка HIF1a (альфа). Исследователи обнаружили, что HIF1a (альфа) активирует ген EZH2, связываясь с промоторной областью гена.
Поскольку RAD1 не может восстанавливать повреждения, усиленный RAF1 запускает путь MEK-ERK-ß-катенин, хорошо известный путь, способствующий развитию рака. Команда показала, что EZH1 усиливает этот сигнальный путь, который, как они обнаружили, коррелирует с прогрессированием рака груди.
В декабре Хунг и его коллеги опубликовали статью в журнале Nature Cell Biology, в которой показано, что фермент CDK1 отключает EZH2.