Представьте себе такой сценарий на шоссе: водитель внезапно меняет полосу движения, но осознает свою ошибку и быстро поворачивает назад, слишком поздно. Другие автомобилисты уже отреагировали и в некоторых случаях сталкиваются. Между тем, первый автомобилист – тот, кто вызвал проблему, – едет дальше.
Это похоже на то, что происходит с белком TET2 и различными видами рака крови. TET2 – это опухолевый супрессор, предотвращающий чрезмерный рост гемопоэтических (кровяных) стволовых клеток. Однако, если TET2 мутирует, что происходит чаще, чем нам хотелось бы, это позволяет другим генам мутировать. Потеря TET2 на самом деле не вызывает злокачественное состояние, но помогает создать условия для развития рака.
"Если вы потеряете TET2, это не злокачественное состояние как таковое," сказал Минцзян Сюй, M.D., Ph.D., исследователь рака в Комплексном онкологическом центре им. Сильвестра и доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии Медицинской школы Миллера Университета Майами. "Но это создает ситуацию для других мутаций, ведущих ко всем типам рака крови."
Сюй и его коллеги изучают Tet2 в течение нескольких лет и начинают понимать, как он работает. Сегодня они опубликовали статью в престижном журнале Nature Communications, в которой описывается, как потеря TET2 может открыть дверь для мутаций, вызывающих миелоидный, лимфоидный и другие виды рака.
Другой вид мутации
Тот факт, что TET2 имеет отношение к нескольким видам рака крови, делает его уникальным. Многие мутировавшие гены вызывают определенный тип рака, в зависимости от того, откуда они произошли.
"Если вы потеряете TET2, это приведет к раку крови, и он может быть любого типа," сказал Сюй. "Обычно потеря одного гена приводит к одному конкретному раку."
TET2 – это фермент, деметилирующий ДНК. Метилирование отключает гены, не давая им кодировать определенные белки. Другими словами, TET2 может работать как главный переключатель, контролирующий, включены или выключены определенные гены.
Мутации TET2 обнаруживаются в 30% случаев миелодиспластического синдрома (МДС); 30 процентов вторичных острых миелоидных лейкозов; и более 50 процентов хронических миеломоноцитарных лейкозов.
В статье Nature Communications команда Сюй показала, что мыши без гена Tet2 более склонны к раку крови. Фактически, удаление Tet2 превращает стволовые клетки крови в машины мутации, и некоторые из этих сбоев вызывают рак.
Ориентация на Tet2
С клинической точки зрения TET2 немного сложен. Во-первых, протеин легче выключить, чем включить. Кроме того, TET2 на самом деле не только управляет раком – приобретенные мутации взаимодействуют с потерей TET2, выполняя эту неприятную работу. Включение Tet2 может быть полезным, но это должно произойти как можно раньше. Как только мутации будут сгенерированы, нацеливание на Tet2 будет иметь небольшой эффект.
Тем не менее, Сюй считает, что терапевтические препараты TET2 могут найти применение в лечении рака крови. Он отмечает, что около 5 процентов людей старше 70 лет имеют мутации TET2, что делает их идеальными кандидатами на профилактическую терапию.
"Мы разрабатываем метод нацеливания на TET2," сказал Сюй. "Если мы нацелены на эту популяцию для ранней терапии, мы потенциально можем предотвратить возникновение этих последующих мутаций."