Волчанка, рассеянный склероз и диабет 1 типа относятся к числу более чем десятка болезней, от которых иммунная система атакует организм, для защиты которого она была разработана. Но почему иммунная система начинает атаковать неправильно, остается загадкой.
Теперь исследователи из Медицинской школы Университета Темпл (TUSM) показали, что бактериальные сообщества, известные как биопленка, играют роль в развитии системной красной волчанки аутоиммунного заболевания – открытие, которое может дать важные ключи к разгадке некоторых аутоиммунных заболеваний.
Команда под руководством исследователей TUSM Чагла Тюкель, доктор философии, и Стефания Галлуччи, доктор медицины, показывают, как бактериальные биопленки, обнаруженные в кишечнике, могут спровоцировать появление волчанки у склонных к волчанке мышей. Исследование опубликовано в текущем номере журнала Immunity. Доктор. Тюкель – доцент кафедры микробиологии и иммунологии в TUSM, а доктор. Галуччи – доцент кафедры микробиологии и иммунологии, а также доцент кафедры микробиологии и иммунологии в TUSM. Оба являются членами Храмового центра аутоиммунитета.
"В этой работе подчеркивается важность рассмотрения инфекций как возможного триггера волчанки," Доктор. Галуччи сказал. "Было очень мало известно о том, как биопленки взаимодействуют с иммунной системой, потому что большая часть исследований посвящена тому, как биопленки защищают бактерии, как они делают бактерии устойчивыми к противомикробным препаратам, таким как антибиотики, но почти ничего не было известно о том, что биопленки влияют на иммунный ответ," она сказала.
Биопленка – это плотно упакованное бактериальное сообщество, выделяющее белки и другие вещества. Эти вещества образуют матрицу, которая защищает бактерии от противомикробных препаратов, иммунную систему и другие факторы стресса. Биопленки могут образовываться в кишечнике среди бактерий, которые помогают нам переваривать пищу. Они существуют в виде зубного налета или возникают при инфекциях мочевыводящих путей. Они также могут найти применение на искусственных поверхностях, таких как внутривенные катетеры. Центральное место в истории волчанки занимает отложение белка в биопленке, называемое амилоидом. В общем кишечнике бактерии E. coli, а также бактерии, часто вызывающие тяжелые желудочно-кишечные расстройства, сопровождающие пищевое отравление, Salmonella Typhimurium, амилоиды называются curli из-за их вьющегося вида волокон.
Также частью биопленки является ДНК, выделяемая бактериями. Команда Темпл обнаружила, что когда амилоиды курли и ДНК встречаются, они образуют удивительно прочные связи в биопленке. Когда исследователи попытались отделить ДНК от этих связей, используя различные ферменты, а также химические вещества, локоны не отпускали. Исследователи выяснили, что комплексы Curli-ДНК ускоряют создание биопленки. Исследователи из Темпла обнаружили, что аутоиммунные заболевания возникают именно в этом комплексе curli-plus-DNA.
Давно известно, что инфекция связана с обострениями волчанки – обострение волчанки происходит при обострении симптомов. Действительно, инфекции составляют от 20 до 55 процентов смертности пациентов с волчанкой. До 23 процентов госпитализаций пациентов с волчанкой связаны с осложнениями инфекционных заболеваний. Кроме того, бактерии Salmonella более агрессивны у пациентов с волчанкой и могут вызывать потенциально летальные осложнения.
Новое исследование показывает, что комплексы, образованные из амилоида курли и ДНК в биопленках как Salmonella, так и E. coli вызывают не только воспаление, но и самоуничтожающиеся антитела волчанки.
Чтобы продемонстрировать роль биопленок в иммунном ответе, исследователи хотели увидеть, как стражи иммунной системы, называемые дендритными клетками, реагируют на биопленку. Дендритные клетки отправили "усики" в биопленку и съел часть ее, чтобы сигнализировать другим молекулам. Кроме того, они производили большое количество химических веществ, называемых провоспалительными цитокинами. Эти цитокины важны для побуждения иммунной системы к действию. Среди цитокинов был интерферон типа 1, связанный с волчанкой.
"Я был очень взволнован, когда увидел, насколько активированы дендритные клетки на биопленке " Доктор. Галуччи сказал. Уровни цитокинов, высвобождаемых при воздействии на дендритные клетки комплексов curli-ДНК, на самом деле превышали наиболее устойчивый из известных ранее – ответ на липополисахарид (ЛПС).
Чтобы проверить, будет ли иммунный ответ, наблюдаемый в лаборатории, достаточен для индукции аутоиммунитета и нападения на себя, которое происходит при волчанке, исследователи использовали мышей, склонных к развитию аутоиммунных заболеваний. Как и в случае со многими другими заболеваниями, волчанка является результатом генетической предрасположенности, которая не проявляется в отсутствие триггерного фактора окружающей среды. Исследователи хотели увидеть, могут ли комплексы curli-ДНК обеспечить этот триггер. Они вводили чувствительным мышам композицию амилоид-ДНК или плацебо. В течение двух недель исследователи обнаружили, какие антитела атакуют "себя," известные как аутоантитела. Аутоантитела, нацеленные на двухцепочечную ДНК, являются диагностическим признаком волчанки. Ответ был на удивление быстрым. Обычно мышам требуется от четырех до пяти месяцев для выработки аутоантител.
Другой штамм мышей, у которых волчанка не развивается спонтанно, но генетически предрасположен к аутоиммунитету, также реагировал на композит curli-ДНК с быстрым образованием аутоантител. Третья линия мышей без предрасположенности к каким-либо аутоиммунным заболеваниям вырабатывала аутоантитела в течение двух недель после инъекции, но на более низких уровнях, чем у мышей со склонностью к волчанке.
У всех мышей развились аутоантитела независимо от того, произошли ли композиты curli-ДНК от Salmonella или от вида E. coli, которая содержится в здоровой пищеварительной системе. Фактически, три из четырех семейств бактерий, которые содержат гены curli, обнаружены в кишечнике: Bacteroidetes, Proteobacteria и Firmicutes, что указывает на возможный источник уязвимости у восприимчивых пациентов. "Как это происходит, думаю, это будет следующий уровень нашего проекта," Доктор. Галуччи сказал. Исследовательская группа уже изучает модели мышей, чтобы понять, что может привести к выходу комплексов curli-ДНК из кишечника. Кроме того, команда сотрудничает с ревматологом доктором. Роберто Кариккио, директор клиники Temple Lupus, чтобы увидеть, есть ли у пациентов признаки воздействия комплексов curli-ДНК.
"Следующим шагом будет изучение механизма того, как эти композиты стимулируют аутоиммунитет," Доктор. Тюкель сказал. "Полезные бактерии, обнаруженные в нашем кишечнике, могут вызывать проблемы, когда они преодолевают кишечный барьер и достигают тех мест, где им быть не должно. Таким образом, помимо инфекционных бактерий, дырявый кишечник может вызвать множество проблем. Теперь мы начинаем понимать, как бактерии в нашем кишечнике могут вызывать сложные заболевания человека, включая волчанку. Поэтому для нас очень важно понимать биологию бактериальных сообществ и их взаимодействие с иммунной системой."
Исследование может дать ключ к разгадке заболеваний, связанных с амилоидами. Тюкель сказал. Например, амилоидные бляшки в головном мозге являются признаком болезни Альцгеймера. Диабет 2 типа и болезнь Паркинсона также имеют амилоиды. "Прямо сейчас мы можем только догадываться," она сказала. "В некоторых сообщениях предполагалось, что лечение антибиотиками может изменить течение болезни Альцгеймера. Считается, что в некоторых случаях антибиотики замедляют снижение умственного развития, предполагая, что бактериальные инфекции или бактериальный компонент могут способствовать заболеванию. Это может быть ссылка, но пока это только предположения."
Понимая, как биопленки вызывают аутоиммунитет, может в конечном итоге привести к изменениям в лечении пациентов, доктор. Галуччи сказал. "Поэтому понимание того, как биопленки влияют на вспышки, может привести к другому подходу к лечению. Теперь они дают иммунодепрессанты. Может быть, вы хотите заняться чем-нибудь еще, например, вылечить основную инфекцию."