Спустя сорок лет после того, как исследователи впервые обнаружили его у плодовых мушек, некогда малоизвестный кластер белков под названием PRC2 стал ключевой мишенью для новых противораковых препаратов из-за его тенденции – при мутации – связываться с генами, подавляющими опухоль, и заставлять их замолчать.
Новое исследование CU Boulder, опубликованное сегодня, использует современную визуализацию, чтобы предложить беспрецедентный взгляд на комплекс, проливая свет на то, как он проникает в гены, что происходит, когда он попадает туда, и как новое поколение противораковых препаратов может нарушить этот процесс.
Результаты, опубликованные в журнале Genes and Development, также проливают новый свет на то, как эпигенетические изменения – включение или выключение генов – происходят внутри клетки.
"Многие виды рака используют подавление эпигенетических генов для стимулирования собственного роста. Ученые-медики хотят подавить этот вызывающий рак процесс, но сначала им нужно точно знать, как он работает," сказал лауреат Нобелевской премии и заслуженный профессор Томас Чех, старший автор исследования. "Наша новая работа способствует пониманию того, как молекулярная машина, отвечающая за сайленсинг генов, задействуется в своих участках действия в клетках человека, определяя, какие гены выключены."
Что касается исследования, Чех и ведущий автор Дэниел Юманс, который занимается со степенью доктора философии.D. доктор биохимии в CU Boulder и доктор медицинских наук в Медицинском центре Anschutz использовали инструмент редактирования генов CRISPR для применения флуоресцентных меток к отдельным белкам, составляющим PRC2 или Polycomb Repressive Complex 2.
Затем они использовали высокотехнологичный микроскоп, чтобы наблюдать, что происходит с белками внутри живых клеток человека, как в нормальных условиях, так и при воздействии противоракового препарата под названием A-395, который является ингибитором PRC2.
"Наша работа помогает определить механизм действия этих противораковых препаратов и меняет наши представления о том, как PRC2 функционирует внутри клеток," Юманс сказал.
PRC2 состоит из кластера из четырех основных белков, которые взаимодействуют с другими белками, циркулирующими в клетке. Когда они соединяются вместе, как кусочки пазла, это сигнализирует комплексу, чтобы он пробился к определенным генам в клетке, заставляя их замолчать, сказал Юманс.
В здоровой клетке это подавление может повлиять на то, станет ли стволовая клетка нейроном или клеткой сердца, и отключить гены, которые могут способствовать развитию болезни. Но при многих раковых заболеваниях, включая лимфому, этот комплекс используется, чтобы заставить замолчать опухолевые супрессоры.
Ученые ранее думали, что противораковые препараты PRC2 работают, предотвращая связывание комплекса с генами. Но наблюдая, как он кружится вокруг клетки, исследователи обнаружили, что в присутствии лекарства молекулярная машина подавления звука добралась до своего местоположения. Оказавшись там, он просто не смог полностью выполнить свою работу.
Они также идентифицировали определенные вспомогательные белки, на которые PRC2 должен щелкнуть, чтобы быть задействованным в своих генах-мишенях.
"Мы показали, что когда вы нарушаете взаимодействие между PRC2 и этими другими частями головоломки, это полностью нарушает его способность связываться с определенными местами," сказал Юманс.
Полученные данные свидетельствуют о том, что существующие ингибиторы PRC2, хотя и эффективны, могут работать иначе, чем считалось ранее. Они также открывают дверь для разработки новых лекарств, которые могут достичь той же конечной цели, полностью предотвращая связывание PRC2 с определенными участками генов.
"Рак всегда мутирует, поэтому важно иметь широкий набор терапевтических возможностей," сказал Юманс.
Будучи студентом программы обучения медицинских ученых CU, которая позволяет студентам-медикам одновременно получать докторскую степень.D., Юманс имеет уникальный взгляд на возможные применения его исследований.
"Меня воодушевляет мысль о том, что работа, которую я выполняю в лаборатории, может в конечном итоге помочь пациентам, которых я вижу в больнице," он сказал.