Исследователи разработали новый тип трансплантации клеток для лечения мышей, имитирующих редкое заболевание легких, которое однажды можно будет использовать для лечения этого и других заболеваний легких человека, вызванных дисфункциональными иммунными клетками.
Ученые Медицинского центра детской больницы Цинциннати сообщают о своих выводах в исследовании, опубликованном в октябре. 1 по природе. В исследовании авторы использовали макрофаги, тип иммунных клеток, которые помогают собирать и удалять использованные молекулы и клеточный мусор из организма.
Они трансплантировали нормальные или генно-скорректированные макрофаги в дыхательные пути мышей, которые были выведены для имитации наследственной формы человеческого заболевания, называемого наследственным легочно-альвеолярным протеинозом (hPAP). Лечение как нормальными, так и генно-скорректированными макрофагами вылечило болезнь у мышей.
"Это важные результаты с потенциальными последствиями, выходящими за рамки лечения редкого заболевания легких," сказал Брюс Трапнелл, доктор медицины, старший автор и врач отделения неонатологии и биологии легких в Cincinnati Children’s. "Наши результаты подтверждают концепцию трансплантации легочных макрофагов (ПМТ) как первой специфической терапии для детей с hPAP"
"Результаты также выявили механизмы, регулирующие количество и фенотип макрофагов в крошечных воздушных мешочках легких (называемых альвеолами) при здоровье и болезни," сказал Такудзи Судзуки, доктор медицинских наук, первый автор исследования и ученый из отделения неонатологии и биологии легких в Цинциннати.
Судзуки и Трапнелл обнаружили hPAP в детском центре Цинциннати и впервые сообщили о нем в 2008 году. При hPAP воздушные мешочки заполняются сурфактантом, веществом, которое вырабатывают легкие, чтобы уменьшить поверхностное натяжение и держать воздушные мешочки открытыми. У детей с hPAP есть мутации в генах рецептора GM-CSF альфа или бета (CSFR2RA или CSFR2RB). Эти мутации снижают способность альвеолярных макрофагов удалять использованное сурфактант из легких этих детей.
Использованный сурфактант накапливается в легких, заполняя альвеолы и вызывая затрудненное дыхание или дыхательную недостаточность. Единственное текущее лечение этих детей – это промывание всего легкого, инвазивная процедура промывания легких, проводимая под общим наркозом. Хотя процедура работает, она носит временный характер, ее необходимо часто повторять, что создает проблемы с качеством жизни пострадавших детей.
Предыдущие исследования тестировали трансплантат костного мозга (BMT) для лечения мышиных моделей hPAP, который включает миелоабляцию или использование радиации и / или химиотерапии для разрушения существующего костного мозга. ТКМ был эффективен у мышей, но у людей приводил к смерти до того, как новый костный мозг вырос и расширился (так называемое приживление) у пролеченных пациентов.
Трапнеллу и Сузуки было предложено протестировать новую терапию трансплантации макрофагов исследованиями, показавшими, что резидентные популяции макрофагов (например, находящиеся в легких) могут самоподдерживаться без необходимости регенерации клеток непосредственно из костного мозга. Результаты показали, что естественно здоровые макрофаги и генно-скорректированные макрофаги одинаково хорошо помогают в коррекции заболевания у мышей.
У мышей, имитирующих hPAP, у которых отсутствовала экспрессия мышиного гена – Csf2rb, исследователи использовали вирусный вектор для доставки правильной версии Csf2rb к аномальным альвеолярным макрофагам, взятым у животных. Затем генно-скорректированные клетки вводили обратно мышам путем прямой инстилляции в легкие.
Исследователи сообщают, что лечение было безопасным, хорошо переносилось животными, и что одно введение скорректировало заболевание легких, нормализовало биомаркеры, связанные с заболеванием, и предотвратило смертность от конкретного заболевания в течение как минимум одного года.
Хотя стратегия генной / клеточной терапии оказалась весьма успешной на лабораторных мышах, авторы подчеркнули, что необходимы дополнительные исследования и испытания, прежде чем терапию можно будет протестировать на людях. Они все равно должны подтвердить точную фармакокинетику или то, как организм обрабатывает терапию после ее введения. Также необходимы данные, чтобы помочь определить соответствующие уровни дозировки и продолжительность лечения после лечения. Необходимые доклинические исследования в настоящее время продолжаются, и планируется проведение исследований на людях.