Рак легких – второй по распространенности рак, обнаруживаемый как у мужчин, так и у женщин. По оценкам, в этом году будет около 228000 новых случаев рака легких, и почти у 30% этих пациентов будут мутации в пути KRAS. Этот тип мутации делает рак более агрессивным и трудным для лечения. Исследователи онкологического центра Моффитта надеются изменить эту ситуацию. В новом исследовании, опубликованном в Cancer Research, команда обнаружила новый подход к лечению, который может помочь этой группе пациентов.
KRAS – это ген, регулирующий передачу сигналов в клетках "на" а также "выключенный" способ, ведущий к нормальному росту и делению клеток. Мутации, происходящие в гене KRAS, заставляют белок игнорировать любые "выключенный" сигналы, которые он получает, что приводит к неконтролируемому росту клеток. Вот почему исследователи изучают области пути KRAS как возможные терапевтические мишени. Например, при меланоме методы лечения, направленные на мутацию BRAF, белка в пути KRAS, привели к положительному ответу пациента.
Исследователи Моффитта считают, что киназа MEK, также обнаруженная в пути KRAS, может быть возможной мишенью для лечения рака легких. Посредством серии проверок лекарств, экспериментов с клеточными линиями и моделями животных они обнаружили, что клетки рака легких, обработанные ингибитором MEK траметинибом в сочетании с цитокинами TNFα и IFNγ, приводили к значительно большей гибели клеток, чем лечение одним ингибитором MEK. TNFα был идентифицирован в 1970-х годах как фактор некроза опухоли, но первоначальный энтузиазм по поводу его использования в лечении рака был быстро ослаблен воспалительной реакцией, вызванной после введения TNFα, и тем фактом, что большинство опухолевых клеток сопротивляются уничтожению под действием TNFα. В этом исследовании исследовательская группа обнаружила, что ингибиторы MEK увеличивают количество рецепторов на поверхности клетки, с которыми TNFα должен связываться, что приводит к доставке более мощного и устойчивого сигнала клеточной смерти. IFNγ, цитокин, который, как известно, имеет решающее значение для противоопухолевого иммунитета, дополнительно усиливает противоопухолевую активность ингибиторов MEK и TNFα. Важно отметить, что ингибиторы MEK также значительно увеличивают экспрессию генов-мишеней TNFα и IFNγ, что может привести к повышению противоопухолевого иммунитета.
"Сами по себе ингибиторы MEK не дают сильного общего ответа у этой группы пациентов," сказал Амер А. Beg, Ph.D., старший сотрудник отделения иммунологии и передового центра рака легких в Моффитте и ведущий автор этого исследования. Бег и его команда продолжили свое исследование, изучив, могут ли ингибиторы MEK в сочетании с терапиями, которые, как известно, повышают экспрессию TNFα и IFNγ, обеспечивать лучший ответ. Они обнаружили, что добавление ингибитора иммунной контрольной точки PD-1 к ингибиторам MEK привело к сильнейшей регрессии опухоли у мышей. Исследователи планируют дальнейшие исследования по объединению ингибиторов MEK с другими видами иммунной терапии, которые обеспечивают сильную экспрессию этих цитокинов в микросреде опухоли, такими как CAR T и подходы адоптивной Т-клеточной терапии.
"Эти исследования помогут определить, является ли модуляция иммунного микроокружения наряду с передачей сигналов опухоли жизнеспособной стратегией лечения пациентов с раком легких с мутациями KRAS и, возможно, другими мутациями, которые зависят от передачи сигналов MEK," сказал Мэнью Се, аспирант биологии рака, обучающийся в Моффитте, и первый автор исследования.
"Демонстрация того, что противораковое средство может настолько эффективно модулировать активность пути передачи сигналов цитокинов, имеющего решающее значение для столь многих биологических процессов, концептуально нова и может привести к новому пониманию онкогенных путей и стратегий их нацеливания" сказал Бег.