Команда Oregon Health & Исследователи из научного университета, изучающие редкую форму гипертонии, определили механизм, с помощью которого, по их мнению, белковый комплекс в почках действует как главный переключатель, регулирующий кровяное давление, и это открытие имеет широкое значение для лечения более распространенных форм гипертонии.
Команда под руководством Дэвида Х. Эллисон, М.D. – результаты которых описаны в опубликованной сегодня статье (NOV. 1) в журнале клинических исследований – сравнивает переключатель с реостатом, который регулирует баланс соли и калия в почках, тем самым повышая или понижая кровяное давление.
Когда переключатель не работает, группа предполагает, что возникает высокое кровяное давление или гипертония, как это происходит, когда присутствуют определенные мутации в белковом комплексе киназы WNK. Эти генетические дефекты вызывают заболевание, называемое семейной гиперкалиемической гипертензией (FHHt), также называемое псевдогипоальдостеронизмом 2 типа или синдромом Гордона. Группа OHSU и другие сосредоточились на FHHt, который встречается редко, в поисках ключей к разгадке того, как регулируется кровяное давление при более распространенной форме высокого кровяного давления, известной как эссенциальная гипертензия, которую часто называют тихим убийцей.
Гипертония поражает не менее 50 миллионов американцев и бесчисленное количество миллионов во всем мире и является основной причиной сердечных приступов, инсультов и почечной недостаточности. Основная причина неизвестна в 95 процентах случаев. «Если выводы исследования подтвердятся в ходе дальнейших исследований, они могут привести к созданию более целенаправленных и более эффективных лекарств от этого заболевания», – сказал Эллисон, профессор медицины Медицинской школы OHSU и глава ее отделения нефрологии и гипертонии.
«Широкая публика не понимает, что гипертония чаще всего является заболеванием почек», – сказал Эллисон. «Если мы сможем выяснить, как почки регулируют выведение соли, мы сможем разработать методы предотвращения гипертонии, ее лечения или разработки более эффективных методов лечения. Мы думаем, что наши выводы в этом исследовании делают нас на шаг ближе.”
Эллисон и его коллеги, Чао-Линь Ян, М.D., и Сяомань Чжу, М.D., M.S., сосредоточился на исследовании сложных взаимодействий между киназами WNK1, WNK3 и WNK4 в регуляции NCC, белка, который обычно удерживает соль в организме. Они впервые объясняют, что WNK 3 играет ключевую роль в этом процессе и что ни одна из киназ WNK не действует в одиночку, а функционирует как единое целое.
«Эти WNK образуют белковый сигнальный комплекс», – сказал Эллисон. «Все три WNK разговаривают друг с другом. Только когда вы поймете, как они работают вместе и поговорите друг с другом, вы сможете понять настоящую биологию болезни. Комплекс действует как усилитель, управляемый реостатом, который модулирует активность NCC, гена переносчика соли, в ответ на физиологические потребности. Заболевание действительно вызвано сбоями в коммуникации между различными WNK, регулирующими NCC.”
Протеинкиназы составляют одно из крупнейших семейств генов человека и являются ключевыми регуляторами функции клеток. Их 518 – называемых киномом человека – и они координируют широкий спектр сложных биологических функций. Киназы WNK, открытые в 2000 году, вызывают большой интерес у медицинских исследователей с 2001 года, когда группа из Медицинской школы Йельского университета обнаружила связь между этим классом киназ и FHHt. Эллисон и его группа впоследствии обнаружили, что мутации в WNK1 и WNK4 вызывают это заболевание, модулируя активность NCC.
Текущее исследование OHSU объясняет, как альдостерон, гормон, вырабатываемый надпочечниками, может по-разному влиять на баланс натрия и калия в разное время. Гормон иногда увеличивает всасывание соли, а в других случаях увеличивает выведение калия, но как он узнает, какую роль он играет, оставалось загадкой.
«Мы думаем, что ответ – киназы WNK, которые переключают альдостерон с гормона, содержащего хлорид натрия (соль), на гормон, истощающий калий», – сказал Эллисон. «Когда вы наследуете мутацию в одной из киназ WNK, переключатель поворачивается в неправильном направлении. Механизм переключения впервые объясняет, почему диета с высоким содержанием калия снижает артериальное давление. Высокий уровень калия не только стимулирует секрецию альдостерона, но также модулирует активность киназы WNK; вместе альдостерон и определенные киназы WNK заставляют почки избавляться от калия, а не реабсорбировать соль.”
Исследование OHU также открывает новые возможности для уточнения объяснения того, как мутации WNK вызывают FHHt.
«Мы показали, что мутации вызывают болезнь при участии WNK3», – сказал Эллисон. «В отличие от WNK4, который ингибирует NCC, солевой котранспортер, WNK3 оказывает стимулирующее действие. Если будет больше WNK3, у вас будет больше реабсорбции соли, а если будет больше WNK4, у вас будет меньше. Также происходит то, что WNK4 обычно ингибирует WNK3, но мутантный WNK4 блокирует этот эффект, тем самым генерируя более активный WNK3, увеличивая транспорт соли и вызывая болезнь.”
Источник: Oregon Health & Научный университет