Белковый домен, который когда-то считался маловажным, может быть ключом к тому, чтобы помочь пациентам, которые борются с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), избежать рецидива.
Исследователи из Университета Райса, работая с коллегами из Медицинского колледжа Бейлора и Онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета, создали небольшую молекулу, которая может нанести один-два удара белкам, устойчивым к химиотерапии у пациентов с ОМЛ.
Белок, называемый STAT3, мешает химиотерапии, останавливая гибель раковых клеток и позволяя им размножаться. Молекула, обнаруженная в Rice, обнаруживает, а затем атакует ранее неизвестный сайт связывания на STAT3, нарушая его стимулирующие болезнь эффекты.
Новая работа под руководством химика Райса Захари Болла, педиатра из Бейлора Мишель Ределл и онколога Андерсона Дэвида Твирди появилась на этой неделе в журнале Angewandte Chemie.
Открытие и использование этой новой лекарственной мишени стало возможным благодаря более раннему открытию лаборатории Болла. Это открытие позволило исследователям идентифицировать на молекулярном уровне мишень действия для молекул лекарства с помощью неорганических комплексов на основе родия, которые распознают определенные складки в белковой цепи и катализируют мельчайшие изменения в этих последовательностях, создавая "ярлык" для последующего анализа.
Белок STAT3 – это означает "преобразователь сигналов и активатор транскрипции 3" – является предполагаемым фактором рецидива почти у 40 процентов детей с ОМЛ. Новый катализатор на основе родия (II), известный как MM-206, обнаруживает и модифицирует сайт связывания ингибитора на спиральной спирали белка – буквально спирали белка, намотанные друг на друга, – и доставляет ингибитор, нафталинсульфонамид, в измененный сайт.
"Это слияние двух идей, над которыми мы работали, относительно того, что можно делать с конъюгатами, связанными с родием," Болл сказал.
"Мы знаем, что повышенная активность STAT3 при ОМЛ и других видах рака помогает раковым клеткам выжить при химиотерапии, поэтому любая новая стратегия, которую мы можем разработать, чтобы остановить этот процесс, может означать реальную пользу для наших пациентов," сказал Ределл, который также является членом бригад по лейкемии и лимфоме в Детской больнице Техаса.
Болл сказал, что STAT3 был целью ученых, пытающихся остановить раковые клетки. "STAT вписывается в широкую категорию так называемых «нерегулируемых белок-белковых взаимодействий».«Есть большая поверхность со слабыми взаимодействиями, для которых нам обычно не удается найти хорошие лекарства," он сказал.
Предыдущие исследования касались только одной области STAT3, его домена SH2, с ограниченным успехом. "Нет никаких доказательств того, что люди пытались использовать спиральную спираль в качестве мишени для наркотиков," – сказал Болл, хотя и заметил, что в одной статье говорилось, что на это стоит взглянуть. "Но они не последовали за этим.
"Нашим главным достижением с медицинской точки зрения является то, что это соединение также работает на мышиной модели," он сказал. "Все остальные соединения работали в клетках, но у мышей они не были достаточно сильными или стабильными."
По словам Болла, последующие исследования должны привести к созданию улучшенных версий комплекса. "Открытие поднимает новые вопросы о биологии STAT3 и указывает путь к будущим противораковым подходам, включая комбинированную терапию ингибиторами STAT3 спиральной спирали в тандеме с другими агентами," он сказал.