Генетические мутации, которые приводят к развитию общего типа детской лейкемии, могут быть связаны с ошибками иммунной системы во время выработки антител.
Открытие ученых из Университета Лидса может привести к новым способам лечения ряда онкологических заболеваний крови у детей.
Иммунная система должна вырабатывать миллионы различных антител каждый день, чтобы бороться с огромным количеством потенциальных инфекций. Чтобы удовлетворить этот спрос, белые кровяные тельца, которые заставляют антитела, «перетасовывают» свою ДНК, разрезая и повторно соединяя ее, чтобы произвести уникальные антитела.
Команда Лидса определила новый способ, которым ошибки в этом процессе могут привести к детской лейкемии. Исследование, которое в основном финансировалось благотворительной организацией Bloodwise, занимающейся исследованием рака крови, опубликовано в журнале Molecular Cell.
Во время производства антител ДНК разрезается и соединяется ферментами, называемыми «рекомбиназами», а нежелательные участки ДНК между необходимыми сегментами гена затем «выбрасываются» из генома.
Исследователи обнаружили, что ферменты рекомбиназы иногда связываются с этими побочными продуктами ДНК, создавая очень опасные комплексы фермент / ДНК, которые вызывают случайные разрезы ДНК по всему геному, что приводит к раку. Они назвали этот процесс «разрезал и запустил».
Ранее исследователи из Института исследований рака в Лондоне показали, что наиболее распространенный тип рака крови у детей, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), начинается с генетической мутации в утробе матери.
Сама по себе эта инициирующая генетическая мутация не может напрямую вызвать лейкемию – рак разовьется только в том случае, если вторичные генетические мутации имеют место в раннем детстве. Например, хромосомная транслокация ETV6 / RUNX1 обнаруживается примерно в четверти случаев детского ОЛЛ, но только у одного из 100 детей, рожденных с транслокацией ETV6 / RUNX1, развивается лейкемия.
Исследователи из Лидса показали, что процесс «разрезал и беги» может объяснить, как происходят некоторые из этих вторичных мутаций при лейкемии ETV6 / RUNX1.
Они добавили комплексы фермент / ДНК в клетки, полученные от больных раком в лаборатории. Образовавшиеся генетические мутации были локализованы в геноме с помощью секвенирования ДНК, сложных компьютерных программ и метода, называемого полимеразной цепной реакцией, который может создавать множественные копии определенных участков ДНК.
28 хромосомных изменений, вызванных «бегом и бегом», также присутствовали у детей с лейкемией с мутацией ETV6 / RUNX1. Не только это, но и разрывы ДНК, вызванные “ разрезанием и бегом ”, произошли в тех же вызывающих рак генах, которые часто мутируют при ETV6 / RUNX1-положительном лейкозе и других лейкозах.
Доктор. Джоан Бойс, руководившая исследованием в Школе молекулярной и клеточной биологии Университета Лидса, сказала: "Цена, которую мы платим за такую эффективную иммунную систему, заключается в том, что иногда могут быть сделаны ошибки, которые могут вызвать развитие рака крови. Теперь, когда мы точно знаем, как работает этот процесс, мы, возможно, сможем его остановить, что приведет к появлению новых лекарств для лечения детей в будущем."
Доктор. Аласдер Ранкин, директор по исследованиям и работе с пациентами Bloodwise, сказал: "Мы знаем, что для развития детской лейкемии необходимо как минимум два шага, и некоторые данные свидетельствуют о том, что второй триггер возникает, когда иммунная система ребенка ненормально реагирует на инфекции. Поскольку подобное важное исследование помогает составить более полную картину того, что вызывает лейкемию у детей, мы можем начать думать о том, как остановить это в первую очередь."
Исследователи из Университета Лидса получили дополнительное финансирование от Исследовательского совета по инженерным и физическим наукам, Китайского совета по стипендиям, Йоркширского онкологического исследования и Национального центра по замене, усовершенствованию и сокращению количества животных в исследованиях (NC3Rs). В рамках своей приверженности принципам 3R (замена, сокращение и уточнение животных в исследованиях) команда Лидса использовала линии раковых клеток в лаборатории для своих исследований с целью заменить некоторые эксперименты на мышах.