Ученые из Института рака Дана-Фарбер обнаружили, почему симптомы диабета развиваются у некоторых пациентов, принимающих рапамицин, иммунодепрессант, который также проявляет противораковую активность и может даже замедлять старение.
Рапамицин широко используется для предотвращения отторжения органов и проходит клинические испытания в качестве средства для лечения рака.
Однако около 15 процентов пациентов после приема препарата развивают инсулинорезистентность и непереносимость глюкозы; до сих пор ученые не определили причину.
В исследовании, опубликованном в журнале Cell Metabolism, исследователи сообщают, что у нормальных мышей, получавших рапамицин, с большей вероятностью возникли проблемы с регулированием уровня сахара в крови из-за падения передачи сигналов инсулина, что, в свою очередь, было вызвано активностью белка, называемого Инь Ян 1, или YY1. Но животные, у которых белок YY1 был "выбит" в их мышцах не было такой реакции на рапамицин ?? они были защищены от развития симптомов, подобных диабету. Этот результат определил YY1 как цель рапамицина, ответственного за потерю нормальной функции инсулина.
Один из выводов этого открытия заключается в том, что врачам следует рассмотреть возможность назначения противодиабетических препаратов вместе с рапамицином, – говорит Пере Пучсервер, доктор философии, старший автор отчета.
Он отмечает, что результаты также вызывают тревогу для исследователей и не ученых, которые взволнованы возможностью рапамицина продлевать жизнь, основываясь на недавних исследованиях на животных, включая млекопитающих.
"Необходимо учитывать возможность повышенного риска диабета" в дальнейших исследованиях антивозрастных свойств рапамицина и родственных ему соединений, – говорит Пуигсервер.
Рапамицин – это препарат, полученный из бактерий, обнаруженных на острове Пасхи, и был одобрен FDA в 1999 году в качестве иммунодепрессанта у пациентов, перенесших трансплантацию.
Одним из его действий является подавление важного сигнального пути mTOR в клетках (mTOR означает "мишень рапамицина у млекопитающих"). Путь mTOR является критическим фактором в регулировании роста, пролиферации, выживания и подвижности клеток; повышенная активность mTOR является признаком многих видов рака.
В ходе клинических испытаний рапамицин и родственное ему лекарство оцениваются, в частности, при раке почек, опухолях головного мозга и лимфоме из клеток мантии. Интересно, что в некоторых экспериментах было обнаружено, что рапамицин продлевает здоровую продолжительность жизни дрожжей, мух и млекопитающих и замедляет развитие возрастных заболеваний, включая рак и атеросклероз. Но повышенный риск развития пагубных симптомов преддиабета был проблемой и чем-то вроде загадки. В 2007 году Пуигсервер и его коллеги сообщили в Nature, что mTOR вызывает увеличение митохондрий ?? электростанции клетки ?? в скелетных мышцах; подавление активности mTOR рапамицином привело к диабетическому состоянию. Это исследование также показало, что среди белков "вниз по течению" mTOR в сигнальном пути – это Инь Ян 1 (YY1), фактор транскрипции ?? белок, контролирующий экспрессию генов.
"Мы думали, что, возможно, YY1 ответственен за диабетические эффекты," говорит Пуигсервер. Повышение активности YY1, вызванное рапамицином, может подавлять выработку инсулина и связанных с ним гормонов, которые необходимы мышцам для поглощения глюкозы (сахара) для получения энергии и поддержания стабильного уровня сахара в крови.
Чтобы проверить эту идею, они вывели мышей, у которых отсутствовали ген YYI и белок в их скелетных мышцах. Когда этим мышам давали рапамицин, это не влияло на поглощение глюкозы мышцами или передачу сигналов инсулина ?? по сути, они были невосприимчивы к диабетическим эффектам рапамицина.
Исследователи продолжают свои исследования: одна из целей – выяснить, почему только у меньшинства пациентов-людей развиваются состояния, похожие на диабет, при лечении рапамицином. Одна из возможностей того, что риск модулируется диетическими факторами, говорит Пучсервер.