Исследователи из Джона Хопкинса исследуют способ использования лекарств, нацеленных на путь холестерина, для повышения способности стандартных химиотерапевтических препаратов убивать рак. Их тесты на мышиных моделях рака поджелудочной железы могут дать новые и более эффективные комбинации существующих и, возможно, новых противораковых препаратов.
Помимо своих смертельных последствий, рак поджелудочной железы и болезни сердца связаны с генетическими путями, которые контролируют холестерин, и системой передачи сигналов клеток, известной как путь ежа. (Название относится к форме его мутировавшего белка у плодовых мушек, который напоминает шипастое животное.)
Давно известно, что чрезмерная активность в пути Hedgehog вызывает многие типы рака, и в настоящее время в разработке находятся пять новых лекарств. По словам исследователей, каждый из препаратов нацелен на один и тот же белок клеточной поверхности, который составляет бизнес-часть пути Hedgehog, но опухоли находят способ мутировать белок и делать раковые клетки устойчивыми к этим новым методам лечения.
В поисках другого способа поразить тропу Ежика, исследователь Уильям Мацуи, M.D., Ph.D., Профессор онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела в сотрудничестве с биологом Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Фархадом Пархами, доктором философии.D, который изучал связи между компонентами холестерина и путями Hedgehog.
Пархами обнаружил, что производные холестерина, называемые оксистеринами, регулируют путь Hedgehog посредством так называемого "Х-рецепторы печени," которые связываются с холестерином и направляют перераспределение холестерина по всему телу. При этом x-рецепторы печени блокируют путь Hedgehog.
"Активация x-рецептора печени может быть альтернативной мишенью для блокирования пути Hedgehog," говорит Мацуи, который отмечает, что активация мишени для создания противоопухолевого эффекта – необычная стратегия терапии. По его словам, большинство разрабатываемых в настоящее время лекарств нацелено на блокировку путей, а не на их активацию.
Для исследования Хопкинса мыши с имплантированными опухолями поджелудочной железы человека получали лечение препаратом TO901317, который активирует x-рецепторы печени, вместе с химиотерапевтическим препаратом гемцитабин. Если принимать препарат по отдельности, лекарство рецептора печени не влияет на рост опухоли, но в сочетании с гемцитабином опухоли уменьшаются, и исследователи обнаружили пятикратное снижение экспрессии компонентов пути Hedgehog.
Мацуи говорит, что опухоли поджелудочной железы переполнены рубцовой тканью, а химиотерапевтические препараты не позволяют обнаружить раковые клетки среди рубцовой ткани. Блокирование пути Hedgehog путем активации x-рецепторов печени может помочь лекарствам от рака поджелудочной железы проникнуть в опухоль и атаковать раковые клетки.
Мацуи и Пархами в сотрудничестве с химиками из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Майклом Юнгом и Фрэнком Стаппенбеком в настоящее время разрабатывают новые, более эффективные и безопасные активаторы Х-рецепторов печени для использования в борьбе с раком поджелудочной железы и другими опухолями, опосредованными Hedgehog pathway.
Финансирование исследования было предоставлено Национальным институтом рака.