Образование тромбов в атеросклеротических артериях приводит к инфаркту миокарда и инсульту. Новое исследование в LMU теперь демонстрирует, что низкие дозы агентов, разработанных для лечения лейкемии, могут избирательно ингибировать образование тромба, вызванное атеросклеротическими бляшками.
Разрыв или эрозия атеросклеротических отложений (бляшек), накапливающихся во внутреннем слое артерий, приводит к попаданию в кровоток материала, который стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов (и последующее образование тромбов), что может вызвать сердечные приступы и ишемические инсульты. Некоторые белки играют ключевую роль в этом сложном процессе, включая рецепторы на поверхности тромбоцитов, которые связываются с коллагенами бляшек. Профессор Вольфганг Сисс и его коллеги из Института профилактики и эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний LMU показали, что препараты, которые используются для лечения определенных форм лейкемии, специфически подавляют образование тромбов, вызванное атеросклеротической бляшкой, и делают это еще больше. эффективнее, чем агенты, используемые в настоящее время для этой цели. Их результаты опубликованы в журнале Blood.
Два рецептора, обнаруженные на тромбоцитах, гликопротеины Ib и VI, критически участвуют в инициации образования тромбов, вызванных бляшками. Более ранняя работа показала, что антитела против этих рецепторов уменьшают образование тромбов, вызванное атеросклеротическими бляшками, более эффективно, чем стандартная терапия антитромбоцитами. "Поскольку передача сигнала этими рецепторами важна для активации тромбоцитов бляшками, мы подозревали, что ингибирование сигнального пути ниже этих рецепторов также должно эффективно подавлять образование тромба," Сисс объясняет. Исследователи LMU теперь подтвердили эту гипотезу, ингибируя фермент, известный как тирозинкиназа Брутона (Btk). Когда гликопротеин Ib или VI связывается со своими соответствующими лигандами, Btk активируется и запускает сигнальный каскад, который активирует тромбоциты. Пероральный прием фармакологических ингибиторов Btk, таких как ибрутиниб, необратимо блокирует этот процесс. Ибрутиниб уже используется в клинической практике для лечения хронического лимфолейкоза, а недавно FDA одобрило еще более селективный ингибитор Btk (акалабрутиниб) для борьбы с другими В-клеточными злокачественными новообразованиями.
Новое исследование демонстрирует, что ибрутиниб и два новых ингибитора Btk (акалабрутиниб и ONO / GS-4059) специфически предотвращают агрегацию тромбоцитов, вызванную их взаимодействием с атеросклеротическими бляшками – как в статических условиях, так и в присутствии сил сдвига, подобных тем, которые связаны с ними. с артериальным кровотоком. Следует отметить, что ингибирование Btk не влияло на образование нормального тромба, при котором агрегация тромбоцитов стимулируется в текущей крови за счет взаимодействия с коллагенами, обнаруженными в нормальных соединительных тканях. Важно отметить, что у здоровых субъектов очень низких доз ибрутиниба было достаточно для блокирования агрегации тромбоцитов, вызванной бляшками. Это объясняется необратимым характером его ингибирующего действия на Btk и тем фактом, что тромбоциты лишены ядер и не могут синтезировать новые копии белка Btk для замены инактивированных молекул. Учитывая очень низкую требуемую дозу, должна быть возможность избирательно ингибировать Btk в тромбоцитах без ущерба для функций других типов клеток, в которых экспрессируется фермент. "Поскольку пероральные биодоступные ингибиторы Btk избирательно и более эффективно ингибируют образование тромбов, вызванное бляшками, чем применяемые в настоящее время препараты, мы предполагаем, что они окажутся более подходящими для профилактики и лечения инфаркта миокарда и ишемического инсульта," говорит Сисс. "Это первый обнадеживающий шаг к применению ингибиторов Btk для профилактики и лечения этих сердечно-сосудистых заболеваний."