Международная группа врачей-исследователей намеревается изменить подход, с помощью которого они генетически диагностируют болезни первичного иммунодефицита (PIDD). Стратегия исследователей успешно выявила варианты генов, вызывающих заболевание, у 40 процентов ранее не диагностированных пациентов с PIDD и привела к изменениям в клинической диагностике и лечении. Результаты опубликованы в Журнале аллергии и клинической иммунологии.
ПИДЗ варьируются от тяжелых, опасных для жизни до более легких заболеваний, которые могут включать повторяющиеся тяжелые инфекции и аутоиммунные, аутовоспалительные или лимфопролиферативные реакции. Точная и своевременная диагностика способствует снижению заболеваемости и смертности и может облегчить применение защитных или лечебных методов лечения. Однако генетическая диагностика разнообразных, иногда частично совпадающих клинических признаков может быть затруднена. Например, похожие клинические особенности могут иметь разные генетические причины и требовать разных методов лечения. На сегодняшний день известно, что мутации в более чем 300 генах вызывают PIDD. Многие ПИДЗ не имеют генетического диагноза, и пациенты могут не получать наиболее эффективное лечение.
Хотя большинство недиагностированных пациентов в этом исследовании уже прошли стандартные оценки и исследования отдельных генов или группы генов, генетические основы их состояний оставались загадкой.
Исследователи использовали комплексный геномный анализ для выявления генов, потенциально вызывающих около 280 недиагностированных ПИДЗ. Этот международный проект, получивший кодовое название Хьюстонский проект, поскольку анализы проводились в основном в Хьюстоне, возглавляет д-р. Джеймс Р. Лупски и доктор. Иордания S. Orange в Медицинском колледже Бейлора и Детской больнице Техаса в Хьюстоне, и доктор. Асбьорг Стрей-Педерсен и Ханне Сёрмо Сорте в Университетской больнице Осло и Университете Осло в Норвегии. По мере того, как проект набирал обороты, Orange обратился к коллегам по всему миру, чтобы расширить масштабы проекта. В результате этих усилий сотрудники из еще 20 стран также предоставили образцы и свой опыт для проекта.
Комплексная геномная стратегия, переплетенная с клиническим подходом к пациенту
Исследователи применили комплексный геномный подход для изучения почти 500 образцов от пациентов, а также от затронутых и незатронутых членов семьи, когда они доступны. Анализы проводились в Центре менделевской геномики Бейлора-Хопкинса при Медицинском колледже Бейлора и Центре иммунобиологии человека, Отделении иммунологии, аллергии и ревматологии Детской больницы Техаса, а также в больнице Университета Осло.
"Мы не первые, кто применяет технологии геномного секвенирования нового поколения для изучения PIDD, но первые, кто использует геномный и беспристрастный подход для диагностики этих заболеваний," сказал Стрей-Педерсен. "Мы хотели поделиться этим опытом, потому что думаем, что это действительно имеет значение."
Проект генерировал огромное количество информации и потребность в структуре, в которой она могла бы расти и продвигаться. Orange установил эту структуру, организуя еженедельные иммуногенетические раунды в детском центре Техаса, где клиническая группа вместе с иммунологами из Центра иммунобиологии человека, которым руководит Orange, могут обсудить свои результаты. Кроме того, эти раунды иммуногенетики часто включали посещающих ученых из других стран лично или через интернет-видеоконференцсвязь. Отсюда проект расширился еще больше.
"Мы взяли результаты этого комплексного геномного подхода и проанализировали их в тесном сотрудничестве с педиатрами, клиническими иммунологами, гематологами, клиническими генетиками, молекулярными генетиками и биоинформатиками," сказал Сёрмо Сорте. "Мы считаем, что это междисциплинарное сотрудничество было одним из ключевых факторов, определяющих наш высокий уровень диагностики."
Захватывающие результаты и извлеченные уроки стали важной вехой в этой области
"Одним из наиболее интересных аспектов этого исследования является то, что мы начали с 278 семей, у которых не было генетического диагноза; они знали только, что у пациента был определенный тип PIDD. В результате нашего анализа 40 процентов пациентов (110/278) получили генетический диагноз, однозначно идентифицирующий их состояние," сказал Апельсин. "Наш 40-процентный показатель идентификации вариантов гена является высоким по сравнению с результатами других аналогичных генетических исследований различных когорт заболеваний, не связанных с ПИДЗ, демонстрирующих мощную сигнатуру этих иммунных заболеваний."
"Многие из этих PIDD имеют основную геномику, которая часто не распознается," сказал Лупски. "Проведение генетического тестирования при ПИДЗ имеет огромную ценность."
"Самое главное, что наша работа привела к улучшению жизни наших пациентов за счет изменения диагнозов (60/110) и новых терапевтических направлений (26/110)," сказал Апельсин.
Все это вместе делает эту статью потенциальной вехой в этой области, поскольку геномика переплетается с клиническим подходом к пациенту. Передача знаний из лаборатории пациенту происходит практически мгновенно после того, как данные были проанализированы и интерпретированы. Это также возможно, потому что доступна трансплантация костного мозга, которая дает возможность продлить выживаемость пациентов, в то время как альтернативой во многих случаях может быть смерть.
Ценное международное сотрудничество
"Мы также узнали огромную ценность международного сотрудничества," сказал доктор. Уильям Ширер, заслуженный профессор педиатрии, аллергии и иммунологии в Baylor. Ширер – один из первых руководителей этого и других проектов PIDD; в частности, он был одним из врачей Дэвида Веттера, известного как мальчик-пузырь.
"Геномный подход к диагностике PIDD начался около 5 лет назад, когда доктор. Стрэй-Педерсен приехал из Осло, чтобы работать с доктором. Лупски и я о генетике, лежащей в основе иммунодефицитных расстройств у норвежских пациентов, совместно с доктором. Апельсин, начиная с Бейлора. Доктор. Orange возглавил инициативу, которая обогатила проект, привлекая сотрудников из других стран, включая крупные латиноамериканские центры в Аргентине, Бразилии, Чили, Колумбии, Эквадоре, Мексике и Перу."
"В Кито, Эквадор, наши ресурсы для медицинской помощи и диагностики PIDD почти равны нулю," сказал доктор. Луис Альберто Педроса, профессор Университета Сан-Франциско-де-Кито. "Доктора. Orange и Lupski дали нам возможность улучшить положение наших пациентов с PIDD, начиная с генетической диагностики. Для некоторых наших пациентов генетический диагноз полностью изменил клинический диагноз, а затем лечение и выживаемость."
"Благодаря этому сотрудничеству мы смогли отследить более 20 чилийских семей и пытаемся найти ответ на молекулярную причину их болезней," сказал доктор. Сесилия Поли, педиатр и преподаватель Чилийского университета, а в настоящее время – аспирантка программы иммунологии в Бэйлоре и Техасской детской лаборатории в лаборатории Оринджа. "Для нас это огромный шаг вперед, потому что в противном случае эти пациенты остались бы недиагностированными и впоследствии не получали бы должного лечения."
"Мы показываем, что инструменты скрининга геномного секвенирования, подобные тем, которые используются в этом проекте, эффективны для обнаружения широкого спектра вариантов генов, вызывающих заболевание, у пациентов с PIDD," сказал Лупски. "Мы определили генетические причины заболеваний, которые мы охарактеризовали клинически; Теперь мы можем дать болезням имя и иметь молекулярную «точку входа», ген, для дальнейшего понимания биологии болезни."