Одним из основных путей распространения опухолевых клеток с образованием метастазов в отдаленные органы тела является лимфатическая система. Чтобы изучить этот процесс, который до сих пор плохо изучен, и получить информацию о том, какие опухоли предпочитают этот путь распространения и как его блокировать, исследователи Испанского национального центра исследований рака (CNIO) во главе с исследователем Саграрио Ортега создали трансгенных мышей в при котором рост лимфатических сосудов может быть впервые визуализирован у всего животного с помощью светоизлучающей реакции по мере того, как опухоль прогрессирует и образует метастазы. Техника настолько чувствительна, что позволяет контролировать те лимфатические узлы, которые будут поражены опухолевыми клетками. Работа опубликована сегодня в журнале PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).
Нормальная физиологическая функция лимфатических сосудов – собирать жидкость, молекулы и клетки из тканей и транспортировать их в кровоток. Эта система необходима для правильного дренажа тканей, и ее нарушение приводит к скоплению жидкости или лимфедему. Лимфатическая система также участвует в нескольких заболеваниях, связанных с иммунным ответом и воспалением, и играет очень важную роль в распространении опухолевых клеток, которые через лимфатическую сосудистую сеть достигают сначала сторожевых лимфатических узлов, а затем отдаленных органов с образованием метастазов.
Мыши, разработанные и созданные группой Саграрио Ортеги, руководителя отдела трансгенных мышей CNIO, на вид выглядят совершенно нормально. Но они несут дополнительные гены, которые экспрессируются в стенках лимфатических сосудов под контролем регуляторных сигналов Vegfr3, первого идентифицированного маркера лимфатических сосудов. Один из этих генов – это тот, который кодирует белок под названием люцифераза, отвечающий за свет, излучаемый светлячками.
У насекомых люцифераза катализирует окисление своего естественного субстрата, люциферина, в светоизлучающей химической реакции. Поэтому у этих мышей лимфатические сосуды излучают свет, когда животным вводят абсолютно безвредное вещество люциферин. Это световое излучение фиксируется в темноте с помощью высокочувствительных камер.
Другой ген, который экспрессируется у этих мышей, – это зеленый флуоресцентный белок (GFP), который позволяет визуализировать лимфатические сосуды на клеточном уровне.
"Создание и определение характеристик этих мышей потребовало больших усилий, но, безусловно, того стоило" – говорит Инес Мартинес-Корраль, первый автор публикации PNAS, для которой эта работа стала докторской диссертацией"
Что делает этих мышей очень полезными для изучения рака и метастазов, так это то, что у них может происходить разрастание лимфатических сосудов – технически лимфангиогенез – процесс, который у взрослых имеет место только в патологических ситуациях, таких как воспаление и опухоли. прямая визуализация на всем животном без инвазивных гистологических методов.
Опухолевые клетки посылают сигналы, которые вызывают пролиферацию лимфатических сосудов не только на периферии опухоли, но и в лимфатических узлах, способствуя распространению опухолевых клеток и образованию метастазов, механизм, который все еще плохо изучен.
НОВЫЙ ШАГ НА ПУТИ К РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ТЕРАПИЙ
"Эти процессы обнаруживаются у наших мышей на очень ранней стадии, даже до инвазии лимфатических узлов опухолевыми клетками, по увеличению светового излучения и без необходимости гистологических методов. Эти мыши представляют собой уникальный инструмент для изучения воспаления и метастазов, а также для разработки новых антиметастатических методов лечения", объясняет Ортега.
Для некоторых опухолей, таких как меланома или грудь, лимфатическая система играет важную роль в распространении метастазов. Но в целом связь между образованием новых лимфатических сосудов из уже существующих и распространением опухоли изучена недостаточно. Вот почему этот метод особенно полезен.
Новые трансгенные мыши уже используются для нескольких групп в CNIO в поисках маркеров, которые идентифицируют опухоли, которые распространяются в основном через лимфатические сосуды, и для исследования, как блокировать этот процесс фармакологически. Одной из первых опухолей, которые изучаются на этих мышах, является меланома в сотрудничестве с группой Марии С. Соенгас, директор программы молекулярной патологии CNIO.