Мутация происходит в гене, который держит кодекс для GBA1, фермент, который усваивает жирные молекулы в клетке, которые составляют большинство мембран клетки головного мозга. Исследователи полагают, что изменения в смеси жирных молекул заставляют части белка склеиваться в мозгу, формируя «мертвые зоны» в мозгу, известном как тела Lewy, которые могут отрицательно затронуть движение, учась и поведение.Резюме работы было издано 8 января на Слушаниях Национальной академии наук.«Мы полагаем, что это исследование дает нам лучшее понимание эффектов мутации GBA1 и ее роли в развитии и прогрессировании болезни Паркинсона», говорит Хань Сэок Ко, доктор философии, адъюнкт-профессор невралгии в Институте Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса Разработки Клетки.
По словам Ко, тела Lewy сделаны из глыб белков, известных как α-synucleins. В здоровых клетках, единственном α белки-synuclein ограничивают вместе в группах четыре, названный тетрамерами, которые являются более стойкими к соединению в мозгу. Однако при болезни Паркинсона, единственном α-synucleins склеиваются в клеточных мембранах, лишающих возможности нейроны правильно общаться друг с другом.Клеточная мембрана похожа на мозаику, где жирные молекулы действуют как цемент, который держит белки в запутанном дизайне.
В здоровых клетках GBA1 гарантирует, что «цемент» смешан правильно, чтобы скрепить мозаику. Ко говорит, что он и его команда теоретизировали, что, когда GBA1 видоизменен, этот процесс спутывается, и состав клеточной мембраны изменен – определение ли α тетрамеры-synuclein могут остаться в месте.Чтобы проверить эту теорию, Ко и его команда изучили эффекты удаления GBA1 в выращенных лабораторией человеческих клетках нейрона, используя CRISPR-Cas9, генную технологию редактирования.
Они рассматривали половину «отредактированных» клеток с miglustat, препарат, прежде всего, раньше останавливал выработку жирных молекул и наблюдал уровни белка в клетке.Исследователи нашли, что удаление GBA1 увеличило уровни конкретной жирной молекулы, названной glucosylceramide. Когда glucosylceramide уровни повысились, они сообщили, количество стабильного α тетрамеры-synuclein упали.
Уровни возвратились к почти нормальному с miglustat лечением.Ко и его команда полагают, что увеличенные уровни glucosylceramide дестабилизировали клеточное мембранное соединение и вызвали α тетрамеры-synuclein, чтобы упасть из мозаики и ворваться в единственный α-synucleins.
«Это интересно, потому что прошлые исследования сосредоточились о том, как мутации GBA1 вызвали единственный α скопление-synuclein, но не его эффекты на стабильные тетрамеры», говорит Ко.Исследователи тогда проверили свою идею в человеческих нейронах, собранных от пациентов с GBA1-связанной болезнью Паркинсона, и нашли, что – как выращенные лабораторией клетки – у человеческих клеток болезни Паркинсона было приблизительно в два раза больше glucosylceramide в их мембранах, чем клетки без мутации болезни Паркинсона. Точно так же количество единственного α-synucleins, также увеличенный в этих клетках и лечении с miglustat эффективно, восстановил α тетрамеры-synuclein к почти нормальным уровням.
В завершающем испытании исследователи хотели заняться расследованиями, могла ли бы замена GBA1 восстановить функцию мембранного соединения. После использования вируса спроектировал, чтобы добавить функциональную копию гена GBA1 в клетки, Ко счел это α тетрамеры-synuclein возвратились к почти нормальным уровням и сумме α совокупности-synuclein были уменьшены.В будущем исследователи намереваются далее исследовать влияние, которое белок GBA1 оказывает на формирование α тетрамеры-synuclein и полное нейронное здоровье.Сначала наблюдаемый в 2004, GBA1-связанная болезнь Паркинсона наиболее распространена из в настоящее время известных мутаций болезни Паркинсона.
По словам исследователей, 5 – 10 процентов больных болезнью Паркинсона несут мутацию GBA1.