Так же, как и для марафонцев, завершивших пробег на 26 миль, или для кустарников, оставшихся без воды во время жары, истощение – это неизбежный факт жизни. Собаки устают после выпаса овец; птицы уходят на ночь после утомительного дня полетов и пения. То же самое и с Т-лимфоцитами, рабочими лошадками иммунной системы – они тоже истощаются.
По мере того, как все больше исследователей обращают свое внимание на это необычное явление – Т-клетки слишком утомлены, чтобы функционировать, – международная группа исследователей предвидит возможность обращения вспять истощения. Цель состоит в том, чтобы оживить клеточных воинов, которые были побеждены микробами или присосками, пораженными опухолевыми клетками и оказавшимися слишком измученными, чтобы сражаться.
Истощение Т-клеток относится к их дисфункции, вызванной хронической антигенной стимуляцией. Антигены – это белки инфекционных агентов или опухолевых клеток, которые здоровые Т-клетки распознают как чужеродные и опасные. Антигены – причина того, что Т-клетки снимают все препятствия, поскольку они создают иммунный ответ, чтобы устранить преступников.
Применение мощных и устойчивых ответных мер может привести к инвалидности и даже фатальным последствиям. Т-клетки реагируют на чужеродные антигены через свои рецепторы – рецепторы Т-клеток – или просто TCR. Рецепторы распознают антигены и реагируют на них благодаря мощным сигнальным способностям. Но чрезмерная стимуляция антигеном TCR – как это часто бывает при серьезных хронических инфекциях – может повредить передачу сигналов Т-лимфоцитов и истощить способность TCR эффективно реагировать на угрозы.
В совместном исследовании с участием ученых из США и Японии исследователи подробно изучили истощение Т-лимфоцитов, чтобы выяснить, почему и когда это происходит. Кроме того, они идентифицировали ключевой белок, встроенный в поверхность Т-клеток, трансмембранный белок, который служит маркером истощения Т-клеток. Ученые обнаружили, что в условиях широко распространенной усталости трансмембранный белок, названный Tim-3, однозначно означает истощение Т-клеток.
Присутствие этого трансмембранного белка является убедительным доказательством того, что стойкое и подавляющее воздействие антигена приводит к истощению передачи сигналов TCR, даже к удалению огромного количества Т-клеток. Эти воины могут истощаться под постоянным давлением борьбы с обидчиком, которого нелегко вывести из строя.
"Поскольку трансмембранный рецептор Tim-3 увеличивается в изобилии на истощенных Т-клетках, считается, что он ингибирует активацию Т-клеток и рассматривается как терапевтическая мишень для возобновления противоопухолевых ответов," написал доктор. Лоуренс П. Кейн и Сюнсуке Катаока, авторы исследования истощения Т-клеток в журнале Science Signaling.
Лейн – исследователь Питтсбургского университета. Катаока учился в университете в качестве аспиранта, но также работает в Asahi Kasei Pharma Corporation в Сидзуока, Япония. Они работали с многопрофильной командой в Университете Питтсбурга и обнаружили, что Tim-3 не только служит маркером истощения Т-лимфоцитов, но, что удивительно, также стимулирует некоторые истощенные Т-клетки к возобновлению передачи сигналов.
Используя различные методы визуализации, международная команда продемонстрировала, что Tim-3 задействован в иммунных синапсах Т-клеток, критических точках контакта между Т-клетками и антиген-презентирующими клетками, такими как места контакта с дендритными клетками (которые буквально представляют Т-клетки с антигены захватчиков, проникшие в организм).
Из-за влияния Tim-3 усиленная сигнализация может возобновиться ниже по течению для некоторых TCR. Несмотря на возобновление, этого явно недостаточно, чтобы оживить армии истощенных Т-клеток. Но теперь, когда известно, как восстанавливаются некоторые Т-клетки, теоретически возможно вмешаться с помощью фармацевтического стимулирования.
Исследования истощения Т-лимфоцитов – не новое направление исследований. Некоторым исследованиям почти 30 лет. Например, в исследовании на животных 1993 года изучалась устойчивость вируса у остро инфицированных иммунокомпетентных мышей. Исследователи обнаружили, что персистентность вируса приводит к истощению противовирусных цитотоксических эффекторных Т-клеток.
Несмотря на то, что иммунологи впервые описали истощение Т-лимфоцитов в ответ на хроническую вирусную инфекцию, они обнаружили, что мощный ответ Т-лимфоцитов на рак также может привести к нарушению регуляции TCR.
Истощение хорошо документировано в различных субпопуляциях Т-клеток. Значительное количество исследований было посвящено CD8 + Т-клеткам, особенно субпопуляции, известной как цитотоксические Т-клетки, которые имеют решающее значение в разрушении раковых или инфицированных вирусом клеток. Также было показано, что CD4 + Т-клетки развивают функциональную невосприимчивость после хронических инфекций.
Сама борьба с долговременными инфильтраторами может безвозвратно подорвать силу Т-лимфоцитов. Это особенно верно, когда Т-клетки оказываются вовлеченными в борьбу за противодействие инфекционным заболеваниям, вызывающим серьезную озабоченность общественного здравоохранения: гепатиту B и C или ВИЧ, вирусу иммунодефицита человека.
Помимо исследования Лейна, Катаоки и команды из Университета Питтсбурга, два исследования, недавно опубликованные в журнале Nature Immunology, раскрывают возможные причины истощения тестостерона и предлагают возможные способы обратить его вспять. И хотя Лейн и Катаока предположили, что оживление Т-клеток может перезапустить противоопухолевые реакции, команда Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне изучала возможное омоложение Т-клеток, поврежденных продолжительностью вирусного заболевания.
Доктор. Георг М. Лауэр из штата Массачусетс начал исследование, в котором изучали утомляемость Т-лимфоцитов в результате инфекции гепатита С.
После того, как пациенты в его исследовании были вылечены и вылечены, Лауэр и его коллеги обнаружили, что истощенные борющиеся с болезнью Т-клетки трансформировались таким образом, что делали их похожими на Т-клетки памяти, предполагая, что противовирусная терапия потенциально сыграла роль в трансформации Т-клеток. Тем не менее, исследование показало, что эти клетки не функционировали так же хорошо, как настоящие Т-клетки памяти.
Лауэр сказал в своем заявлении, что "более поверхностное исследование могло быть истолковано как реальное выздоровление, тогда как в действительности ключевые параметры, определяющие эффективность Т-лимфоцитов, не изменились." Он добавил, что изменение времени приема препарата может иметь более сильное влияние на сохранение Т-лимфоцитов.
"В настоящее время мы изучаем, приведет ли лечение гепатита С с помощью противовирусной терапии прямого действия в острой фазе инфекции, а не через много лет, к полной дифференцировке Т-лимфоцитов в памяти. Если это верно, это может указывать на короткое окно возможностей на ранней стадии хронических инфекций для защиты функции Т-лимфоцитов," он сказал.
Лейн и Катаока прикованы к увеличению численности Tim-3 в качестве биомаркера истощенных Т-клеток, которые они считают потенциальной терапевтической мишенью. Ученые утверждают, что благодаря фармацевтическому нацеливанию на способность Tim-3 перезагружать передачу сигналов, Т-клетки теоретически могут возобновить противоопухолевую активность.