Стремясь подавить метастазирование, биомедицинские инженеры Cornell обнаружили естественный переключатель между воспалительной реакцией организма и тем, как злокачественные клетки рака груди используют кровоток для распространения.
Провоспалительные сигнальные молекулы в крови, называемые цитокинами, составляют "выключатель" это вызывает механизм, с помощью которого клетки рака груди "рулон" и прилипают к поверхности кровеносных сосудов. Раковые клетки в конечном итоге прилипают к сосуду и проникают в него.
Лаборатория Майкла Р. Кинг, профессор биомедицинской инженерии Корнелла, разработал проточную камеру, которая имитирует воспаленный эндотелий (стенку кровеносного сосуда), и использовал ее для исследования метастатического каскада.
Понимая адгезионное поведение особенно метастатической клеточной линии, Кинг и Юэ Гэн, аспиранты в области биомедицинской инженерии, неожиданно обнаружили, что эти клетки не могут взаимодействовать с селектинами (рецепторными участками на эндотелии) – ключевым шагом в развитии метастатический каскад. Этот механизм идентичен тому, как лейкоциты проникают в кровеносные сосуды, чтобы достичь места воспаления.
Рак уже давно ассоциируется с воспалением – естественным защитным механизмом организма, – и теперь исследователи продемонстрировали определенную связь. Они обнаружили, что присутствие провоспалительных молекул – цитокинов ИЛ-6 и ФНО-альфа – позволяет злокачественным, устойчивым к гормональной терапии клеткам рака молочной железы, используемым в исследовании, прилипать к эндотелиальной стенке, что приводит к метастазированию.
Прежде чем рак распространился, опухолевые клетки впервые сталкиваются с ИЛ-6 и ФНО-альфа в микросреде первичной опухоли. Эти цитокины вызывают пролиферацию и агрегацию раковых клеток, заставляя другие раковые клетки секретировать больше цитокинов, что приводит к возникновению петли положительной обратной связи.
Биоинженеры разработали несколько различных установок для культивирования клеток для культивирования раковых клеток с человеческой плазмой, IL-6 и TNF-альфа, чтобы проверить свои гипотезы о том, что воспалительные молекулы в крови могут вызывать способность к адгезии. Все они способствовали метастатическому поведению клеток рака груди.
Чтобы подтвердить результаты, ученые использовали более сложные, реалистичные трехмерные опухолевые сфероиды, которые более физиологически точны. Фактически, сфероидные опухолевые клетки продемонстрировали наиболее значительное усиление взаимодействия между раковыми клетками и кровеносным сосудом. Они также обработали некоторые образцы известным противовоспалительным препаратом под названием метформин, который блокирует IL-6, и обнаружили, что эти образцы не способны метастазировать, что еще больше усиливает их результаты.
«Улучшение лечения рака для борьбы с метастазами через кровоток будет зависеть от отмены этого вращающегося механизма раковых клеток», – говорит Гэн. Исследования Корнелла могут стать основой для иммунотерапии, чтобы блокировать связывание лиганд-селектин раковых клеток, сначала противодействуя воспалительным цитокинам, которые, по-видимому, приводят в движение весь процесс.