Исследователи из Института Гладстона впервые показали, что белок BRCA1 необходим для нормального обучения и памяти и истощается из-за болезни Альцгеймера.
BRCA1 – ключевой белок, участвующий в репарации ДНК, а мутации, нарушающие его функцию, увеличивают риск рака груди и яичников. Новое исследование, опубликованное в Nature Communications, демонстрирует, что болезнь Альцгеймера связана с истощением BRCA1 в нейронах и что истощение BRCA1 может вызывать когнитивные нарушения.
"BRCA1 до сих пор изучался в основном при делении (размножении) клеток и при раке, который характеризуется аномальным увеличением числа клеток," говорит первый автор Эльза Субербьель, доктор философии, научный сотрудник Института Гладстона. "Поэтому мы были удивлены, обнаружив, что он также играет важную роль в нейронах, которые не делятся, и в нейродегенеративном заболевании, которое характеризуется потерей этих клеток мозга."
При делящихся клетках BRCA1 помогает восстанавливать тип повреждения ДНК, известный как двухцепочечные разрывы, которые могут возникать при повреждении клеток. Однако в нейронах такие разрывы могут происходить даже при нормальных обстоятельствах, например, после повышенной мозговой активности, как показала группа ученых из Гладстона в более раннем исследовании. Исследователи предположили, что в клетках мозга циклы повреждения и восстановления ДНК способствуют обучению и памяти, тогда как дисбаланс между повреждением и восстановлением нарушает эти функции.
Чтобы проверить эту идею, ученые экспериментально снизили уровень BRCA1 в нейронах мышей. Уменьшение фактора репарации ДНК привело к накоплению повреждений ДНК и уменьшению размеров нейронов. Это также вызвало дефицит обучаемости и памяти. Поскольку болезнь Альцгеймера связана с аналогичными нейрональными и когнитивными проблемами, ученые задались вопросом, могут ли эти проблемы быть опосредованы истощением BRCA1. Поэтому они проанализировали нейрональные уровни BRCA1 в посмертном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
По сравнению с контрольной группой, не страдающей деменцией, уровни нейронального BRCA1 у пациентов были снижены на 65-75%. Чтобы определить причины этого истощения, исследователи обрабатывали нейроны, выращенные в культуре клеток, с бета-амилоидными белками, которые накапливаются в головном мозге, страдающем болезнью Альцгеймера. Эти белки истощили BRCA1 в культивируемых нейронах, предполагая, что они могут быть важной причиной неправильной репарации ДНК, наблюдаемой в мозге Альцгеймера. В подтверждение этого вывода исследователи продемонстрировали, что накопление бета-амилоида в мозге мышей также снижает уровни нейронального BRCA1. В настоящее время они проверяют, может ли повышение уровня BRCA1 в этих моделях мышей предотвратить или обратить вспять нейродегенерацию и проблемы с памятью.
"Терапевтические манипуляции с факторами репарации, такими как BRCA1, в конечном итоге могут быть использованы для предотвращения повреждения нейронов и снижения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера или у людей, подверженных риску заболевания," говорит старший автор Леннарт Маке, доктор медицины, директор Института неврологических заболеваний Гладстона. "Нормализуя уровни или функцию BRCA1, можно защитить нейроны от чрезмерного повреждения ДНК и предотвратить многие пагубные процессы, которые он может запустить."