В Понимании JCI исследователи сообщают о потенциально новом способе бороться с меланомой, блокируя одни из сдержек и противовесов иммунной системы. Объединяя их стратегию с существующим лечением иммунотерапии, которое работает, выпуская «тормоза» на иммуноцитах, они нашли, что могли уменьшить опухоли меланомы и продлить выживание в преклинических моделях для меланомы.«У нас есть иммуноциты под названием T-клетки, которые действительно хороши в уничтожении раковых клеток, но там существует система запрещения, чтобы предотвратить аутоиммунитет», сказали ведущий автор исследования Морин Су, Мэриленд, UNC участник Lineberger и адъюнкт-профессор в Подразделении Медицинской школы UNC Педиатрической Эндокринологии. «Мы нашли способ избавиться от их запрещения, таким образом, они могут пойти и отбить раковые клетки».Американское Противораковое общество оценивает, что больше чем 87 000 случаев меланомы будут диагностированы в Соединенных Штатах в этом году.
Счета меланомы только на приблизительно один процент рака кожи, но это вызывает значительное большинство смертельных случаев от рака кожи.Исследователи разрабатывают потенциально новую стратегию иммунотерапии для меланомы на основе их понимания Аутоиммунного Типа 1 Polyendocrinopathy, редкого, унаследованного беспорядка, при котором T-клетки нападают на здоровые клетки и ткани. Люди с этим условием могут заболеть витилиго, условием, в котором их T-камеры нападают и убивают производящие цвет клетки кожи, известные как меланоциты, вызывая участки цветной потери в коже. Исследователи спросили: Если клетки меланомы – потомки меланоцитов, могут те T-клетки, которые обычно блокируются на нападение на меланоциты, несколько активированы, чтобы уничтожить меланому?
Люди, у которых есть мутация в Аутоиммунном Регуляторе или Aire, ген, не могут уничтожить T-клетки, которые являются «самореактивными». Поэтому эти «самореактивные» клетки T переживают разрушение в органе, названном тимусом, центральным свободным органом, в котором назревают T-клетки, и нападают на здоровые клетки и ткани, включая меланоциты.«Большинство T-клеток пойдет и отобьет плохие вещи как гриб, бактерии и вирусы», сказал Су. «Но небольшой процент этих T-клеток, случайно, может признать клетки, которые являются ‘сам’. Люди, которые пропускают функциональный ген Aire, испытывают недостаток в способности удалить самореактивные T-клетки.
Но то, что мы поняли, – то, что, в то время как они подвержены аутоиммунной болезни, они, вероятно, довольно хороши в отбивании рака, также».Чтобы заблокировать Aire и препятствовать тому, чтобы иммунная система уничтожила T-клетки, которые могли бы признать меланому, исследователи проверили комплекс, anti-RANKL антитело у мышей. Они изучили эффекты этого лечения в сочетании с ipilimumab, американской Едой и одобренной введением лекарства иммунотерапией. Ipilimumab работает, выпуская тормоза на T-клетках, таким образом, они могут напасть на опухоли.
Однако не все пациенты отвечают на эти наркотики. Исследователи полагают, что наряду с их комплексом Aire-блокирования, они могут позволить большему количеству T-клеток выживать так, они могут продолжить нападать на меланому.
Они решили, что ipilimumab улучшил выживание у мышей, у которых была генетическая мутация, которая вызвала частичную потерю Aire. Кроме того, объединение anti-RANKL антитела с ipilimumab оказало синергетическое влияние и помогло продлить выживание.Заниматься расследованиями, блокируя Aire имеет синергетический эффект с ipilimumab в людях, исследователи потянули из изучения людей, у которых есть естественная наследственная изменчивость для гена Aire, которая, как известно, делает белок Aire нестабильным и поэтому недолгим в нормальных клетках.
Изучение шести человек с этими изменениями, из 79 пациентов, с которыми ранее отнеслись ipilimumab для метастатической меланомы, нашло более высокую вероятность выживания без прогрессий. Однако, потому что уровень этих естественных полиморфизмов составляет меньше чем 10 процентов в в целом, исследователи полагают, что использование anti-RANKL антитела могло позволить им оказывать это то же самое влияние в большем количестве пациентов.В клиническом использовании уже есть ингибитор RANKL, но denosumab одобрен для различного признака – остеопороз. Исследователи Lineberger UNC планируют начать начатый следователями год клинического испытания, чтобы оценить, более ли комбинация denosumab с ингибитором контрольно-пропускного пункта pembrolizumab эффективная, чем pembrolizumab один для того, чтобы лечить пациентов с прогрессирующей меланомой.
«Объективная полная доля ответивших для единственного агента pembrolizumab составляла до 35 процентов, но почему не был должен больше пациентов отвечать?» сказали УНК-Линеберджер’с-Стерджиос-Мошос, Мэриленд, адъюнкт-профессор в Отделе Медицинской школы UNC Гематологии/Онкологии и соавтор исследования. «Объединенное лечение ингибитора контрольно-пропускного пункта, такое как ipilimumab-nivolumab, произвело более высокие доли ответивших, но у них могут быть серьезные побочные эффекты. Таким образом, все пытаются выяснить: там альтернативные пути состоят в том, чтобы сделать это лечение более безопасным и более эффективным?»