Исследование на этой неделе по своей природе, во главе с учеными из Университета Пенсильвании и Института Wistar, показывает, почему эти повторения происходят. В то время как комбинированная терапия блокирует основной путь, который использование раковых клеток, чтобы питать их рост, клетки прибывают, чтобы обойти эту блокаду и, как транспортные средства на маршруте обхода, использовать дополнительные пути, чтобы продолжить выращивать и распространять.«Опухолевые клетки умны», сказал Вэй Го, co-corresponding автор на исследовании и преподаватель биологии в Школе Пенна Искусств и Наук. «Как только они блокируют этот первый путь, тогда другие пути могут быть активированы, приведя к еще более агрессивной болезни».
Эти параллельные пути, которыми управляет семья PAK ферментов, существующих привлекательных новых целей лечения меланомы.«Наши результаты предоставляют возможную фланговую стратегию противодействовать способности клеток меланомы повторно телеграфировать их сигнальные сети», сказал co-coresponding автор Минхард Херлин, профессор Каспара Вистэра в Исследовании Меланомы и директор Научно-исследовательского центра Меланомы в Институте Вистэра. «Когда рак становится умным, мы должны действовать еще умнее».Го и Херлин сотрудничали на работе с co-corresponding авторами Сяовэй Сюем, преподавателем патологии и лабораторной медицины и дерматологии в Медицинской школе Перельмана Пенна. Ведущие авторы на бумаге – Хеж Лу и Шуцзин Лю Пенна и Гао Чжана из Wistar.
Приблизительно половина всех меланом относится к мутации в гене под названием BRAF. Когда видоизменено, BRAF, фермент, который действует в сигнальном каскаде, известном как путь MAPK/ERK, становится сверхактивным и приводит к увеличенному клеточному росту, признаку рака. Соответственно, лекарства были разработаны, чтобы запретить BRAF. Эти методы лечения были скромно успешны, но некоторые пациенты не отвечают полностью и те, кто действительно отвечает, почти неизбежно развивают сопротивление.
Чтобы поддержать эффекты ингибиторов BRAF, недавно новый класс наркотиков был развит, чтобы заблокировать фермент, который действует вниз по течению BRAF/MEK. Соединение ингибитора BRAF с ингибитором MEK дало пациентам с прогрессирующей меланомой один из их лучших вариантов лечения до настоящего времени. Но как BRAF-inhbitors, эффективность была переходной.Несколько лет назад Го и его постдокторский исследователь, Лу, были очарованы, чтобы найти, что стойкие к препарату клетки меланомы были более агрессивны, чем их родительские напряжения в испытании клеточной культуры.
Чтобы раскрыть, как это сопротивление возникает, Го и Лу подошли к Сюю, Herlyn и коллегам, исследованным обе клеточных линии и биопсии опухоли от больных меланомой прежде и или после терапии ингибитора BRAF или после комбинированной терапии ингибитора BRAF/MEK. Поскольку другие группы ранее показали, они нашли, что лечение с одними только ингибиторами BRAF, казалось, повторно активировало ERK, который имеет вниз по течению BRAF в пути MAPK.Но во многих клеточных линиях и терпеливых образцах, которые развивали сопротивление комбинированной терапии, исследователи наблюдали что-то другое случай.
ERK не был повторно активирован. Вместо этого они нашли, что был возбужден параллельный путь, которым управляет фермент PAK.«Мы нашли не, только был PAK, активированный во многих пациентах, но также и нисходящих целях PAK», сказал Го.Рассмотрение клеток, стойких к комбинированной терапии с ингибитором PAK, уменьшило их способность вырасти.
Когда исследователи сделали противоположное, включив белок PAK в метастатической клеточной линии меланомы, они нашли, что клетки стали еще более стойкими к ингибиторам пути MAPK.Белки PAK позволяют меланоме процветать посредством их действия на нескольких различных путях, и ободрительный апоптоз прогрессии и запрещения клеточного цикла, форма некроза клеток, исследователи нашли.Интересно, исследователи рака ранее попытались заблокировать PAK как anti-tumorigenic стратегию в прошлом только, чтобы найти, что это, казалось, не сделало ничего, чтобы остановить развитие меланомы.«Кажется, что это только, когда путь ERK запрещен, что PAK становится ‘не спящим’», сказал Го. «Тогда Вы можете применить ингибитор PAK и видеть эффект».
«Наше открытие может направить новые усилия по разработке лекарственного средства предназначаться для PAKs», сказал Сюй.Смотря в будущее, команда Пенна-Вистэра видит обещание в планировании для PAKs как дополнительный инструмент, чтобы предназначаться для опухолей меланомы.
Они – развитие некоторых параллельных путей вниз по течению PAK, чтобы определить, как они работают и также преследуют исследование подходов иммунотерапии в лечении меланомы.