Мониторинг биологических часов участников может быть самым быстрым способом определения эффективности экспериментальных препаратов, которые в настоящее время разрабатываются для лечения синдрома Ангельмана: изнурительного генетического нарушения, которое встречается более чем у одного из каждых 15000 живорождений.
Это одно из выводов исследования, опубликованного в феврале. 5 выпуск журнала Current Biology, который устанавливает связь на молекулярном уровне между замедлением биологических часов в мозгу людей с AS и генетическим дефицитом, вызывающим это состояние.
В настоящее время не существует способа лечения СА, который задерживает развитие мозга и вызывает отсутствие речи, судороги, проблемы с ходьбой и равновесием, а также нарушения сна. Однако за последние пять лет ученые обнаружили два многообещающих подхода, которые вскоре будут проходить клинические испытания.
"Одна из проблем с оценкой эффективности лечения АС заключается в том, что улучшения станут очевидными в течение многих лет," сказал соавтор Терри Джо Бичелл, докторант Университета Вандербильта, который провел пилотные исследования взаимосвязи между СА и циркадным ритмом. "Однако более медленные биологические часы при синдроме Ангельмана могут предоставить самый быстрый способ доказать, что лечение работает. Нормализация основных циркадных ритмов субъектов с СА может быть отличным биомаркером для экспериментальных лекарств."
Синдром Ангельмана, который часто ошибочно диагностируется как церебральный паралич или аутизм, возникает, когда материнская копия определенного гена, UBE3A, расположенного на хромосоме 15, отсутствует или повреждена.
"Этот ген играет важную роль в регулировании концентрации фермента убиквитинлигазы во время развития," сказал Карл Джонсон, профессор биологических наук Стивенсона и старший автор исследования. "Убиквитинлигаза, в свою очередь, регулирует ряд других белков. Когда концентрация слишком высока, это может привести к аутизму, но если она слишком низкая, это может вызвать синдром Ангельмана."
Обычно у человека есть как материнская, так и отцовская копия UBE3A. Однако в мозгу экспрессируется только материнская копия. Отцовский ген заглушен. Большинство случаев АС (68 процентов) вызваны "большое удаление" где большой кусок ДНК, включая UBE3A, отсутствует в материнской копии хромосомы 15. Еще 11 процентов случаев связаны с точечными мутациями, которые инактивируют ген, а 7 процентов возникают у людей, у которых в итоге получается две копии отцовского гена. Остальное связано с несколькими другими причинами.
Многообещающие экспериментальные методы лечения, приближающиеся к стадии клинических испытаний, включают попытки активировать отцовскую копию UBE3A в головном мозге. Один из них изучает возможность использования топотекана, химиотерапевтического агента против рака. Другой включает разработку небольшого аналога ДНК, известного как антисмысловой олигонуклеотид, который может отключать отцовский ген AS высокоселективным образом.
"Это очень интересно," сказал Бичелл, чей сын болен АС. "Пятнадцать лет назад, когда нашему сыну поставили диагноз АС, лечения не было. Даже клинических испытаний не было."
Серьезные нарушения сна – один из симптомов АС. Они могут быть настолько серьезными, что детям приходится спать в специальных кроватках, похожих на детские кроватки, чтобы они не бродили по ночам и не причиняли себе вреда.
Исследователи Vanderbilt использовали две линии мышей с симптомами AS. У одного был эквивалент "большое удаление" а у другого была точечная мутация в UBE3A. Исследователи определили, что биологические часы обоих штаммов работали значительно медленнее, чем обычно. Они также обнаружили, что их биологические часы не были такими надежными, как обычно, и на них легче влияли условия окружающей среды. По мнению исследователей, эти характеристики могут объяснить нарушения сна, которые испытывают пациенты с АС.
"Во многих случаях модели на животных не воспроизводят клинические признаки основных психических расстройств," сказал научный сотрудник профессор Шукун Ши, который выполнил большую часть исследования. "Но это исключение. Синдром Ангельмана вызван в первую очередь потерей функции одного гена, и мышиные модели, которые мы использовали, имитируют многие симптомы у людей. Конечно, мы должны проявлять осторожность, когда пытаемся применить результаты этих исследований к людям."
"Если мы сможем найти лечение, которое позволяет пациентам с АС крепко спать, это было бы очень полезно," сказал Бичелл. "Работа с нарушениями сна может быть одним из самых стрессовых аспектов воспитания ребенка с СА."