Новое понимание инсулинорезистентности и действия диабетических препаратов, таких как Avandia и Actos, могло бы проложить путь к улучшенным лекарствам, которые будут более избирательными и безопасными, говорят ученые из Института рака Дана-Фарбер и Исследовательского института Скриппса.
"Наши результаты убедительно свидетельствуют о том, что хорошие и плохие эффекты этих препаратов можно разделить, создав лекарства второго поколения, основанные на недавно открытом механизме," сказал Брюс Шпигельман, доктор философии, Дана-Фарбер, старший автор отчета, опубликованного в номере журнала Nature от 22 июля.
Avandia и Actos, известные под общим названием розиглитазон и пиоглитазон, широко используются для противодействия связанным с ожирением аномалиям инсулиновой реакции, которые приводят к диабету. Лекарства действуют на главный регуляторный белок, называемый PPAR-гамма, в первую очередь в жировых клетках, который управляет генами, участвующими в реакции организма на инсулин.
Ожирение, возникающее в результате диеты с высоким содержанием жиров, изменяет функцию PPAR-гамма и нарушает экспрессию этих генов инсулиновой реакции, включая адипсин и адипонектин. Avandia и Actos работают, связываясь с PPAR-гамма и обращая изменения экспрессии генов.
Считалось, что лекарства действуют, стимулируя или "мучительный" рецептор PPAR-гамма, заставляя его активировать одни гены и ослаблять активность других.
Однако в отчете Nature исследователи говорят, что они определили "совершенно новый и удивительный механизм, с помощью которого PPAR-гамма может контролировать чувствительность к инсулину всего тела." Они обнаружили, что в основном благодаря этому механизму лекарства от диабета противодействуют инсулинорезистентности, а не их агонистическому эффекту на PPAR-гамма. Более того, они говорят, что агонизм PPAR-гамма может быть в значительной степени ответственным за вредные побочные эффекты лекарств.
Недавно идентифицированный путь, связывающий ожирение и инсулиновый ответ, включает cdk5, протеинкиназу или молекулярную "выключатель." Когда cdk5 активируется в результате развития ожирения у мышей, он вызывает химическое изменение PPAR-гамма, называемое фосфорилированием. В отличие от агонизма PPAR-гамма, фосфорилирование имеет узкий эффект, нарушая меньший набор генов, которые приводят к инсулинорезистентности.
В дополнение к агонизирующему PPAR-гамма, Avandia и Actos также блокируют фосфорилирование PPAR-гамма с помощью cdk5. Авторы утверждают, что именно этот последний эффект объясняет большинство антидиабетических свойств лекарств. "Агонизм может не быть терапевтически необходимым и, вероятно, приводит к большому количеству токсических эффектов," Шпигельман сказал.
Исследователи отмечают, что сила эффектов агонистов различных лекарств на PPAR-гамма не коррелирует с тем, насколько хорошо они действуют; вместо этого важна их способность блокировать фосфорилирование cdk5. В поддержку этого утверждения в статье описываются результаты исследований пациентов, получавших Avandia в ходе немецкого клинического исследования. Он показал, что улучшение чувствительности к инсулину тесно коррелировало со снижением фосфорилирования PPAR-гамма.
"Я думаю, что это действительно важный вывод и потенциально очень своевременный в свете текущих дискуссий об Avandia," прокомментировал Джеффри Флиер, доктор медицинских наук, декан Гарвардской медицинской школы, ведущий исследователь в области ожирения, инсулинорезистентности и диабета.
"Это может побудить фармацевтические компании еще раз взглянуть на соединения, действующие через PPAR-гамма, которые были переведены на различные стадии разработки, но были отложены, поскольку они не продемонстрировали сильного агонизма PPAR-гамма," Флиер сказал. "Люди могли сосредоточиться на неправильных результатах."
Avandia и Actos относятся к относительно новому классу соединений, называемых тиазолидиндионами, – первым лекарствам, которые могут обратить вспять инсулинорезистентность. Они широко используются для лечения диабета 2 типа с момента одобрения в 1999 г. Однако в последние годы у некоторых пациентов они были связаны с сердечными приступами, сердечной недостаточностью и инсультами. Против производителя Avandia были поданы тысячи исков, и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в настоящее время взвешивает, следует ли убрать его с рынка.