Онкоген Myc может нарушить 24-часовой внутренний ритм раковых клеток. Докторант Брайан Альтман, доктор философии, и аспирант Энни Хси, доктор медицины, оба из лаборатории Чи Ван Данга, доктора медицины, доктора философии, директора онкологического центра Абрамсона, Исследовательского института семейного рака Абрамсона, Медицинской школы Перельмана, Университета Пенсильвания, представьте свои данные в "Регуляция метаболических путей при раке" сессия на встрече Американской ассоциации исследований рака в 2013 г., Вашингтон, D.C., 9 апреля 2013 г.
Молекулярные часы организма в нормальных клетках синхронизируют потребность клеток в энергии с потреблением пищи во время цикла сна-бодрствования. Выбор времени имеет двоякое значение для изучения рака. Во-первых, токсичность некоторых химиотерапевтических препаратов зависит от времени суток. Например, лекарство от рака под названием 5-фторурацил менее токсично, если давать пациенту на ночь, потому что ферменты печени, которые выводят токсины, более многочисленны ночью.
Во-вторых, несколько генов циркадного ритма были задействованы как супрессоры опухолей, хотя эти точные связи пока неясны. Другие исследователи также отметили, что многие, но не все культуры раковых клеток не имеют надлежащего циркадного ритма.
"Наша гипотеза заключается в том, что нарушение циркадного ритма приносит пользу раковым клеткам, высвобождая их метаболизм из-за ограничений молекулярных часов," говорит Альтман. "В связи с этим раковые опухоли не спят; они не отдыхают."
Исследование Пенна посвящено взаимосвязи часовых белков в периферических тканях, связанных с тремя типами раковых клеток. Исследователи предполагают, что Myc может влиять на циркадный ритм, беспорядочно связываясь с промоторными областями в ключевых генах, поддерживающих циркадный ритм. Фактически, используя известный браузер генома, они подтвердили, что Myc связывается с циркадными генами.
Команда Пенна также обнаружила, что Myc активирует другой регулируемый часами белок, называемый NAMPT, что потенциально приводит к нерегулируемой активности Sirt1, другого белка, который является частью сложных молекулярных часов.
Ингибирование NAMPT ниже Myc также привело к изменениям в экспрессии циркадных генов, предполагая роль в модуляции других белков ниже Myc, которые мешают работе часов.
Используя клетки из культур нейробластомы, остеосаркомы и гепатоцеллюлярной карциномы, которые все сверхэкспрессируют Myc, они обнаружили, что изобилие Myc специфически усиливает циркадный белок Rev-erbα. Этот белок, в свою очередь, подавлял колебания матричной РНК Bmal1 и снижал экспрессию основного часового белка Bmal1.
Более того, нарушенные циркадные колебания в раковых клетках, экспрессирующих Myc, можно частично устранить, подавив экспрессию Rev-erbα.
"Наши данные предполагают, что раковые заболевания, вызванные Myc, изменили циркадные колебания из-за активации Rev-erbα и NAMPT, и что эти раковые образования Myc могут быть хорошими кандидатами для хронотерапии," говорит Альтман. "Эта работа связывает воедино изучение клеточного метаболизма и хронотерапию рака – если клеткам не нужно «отдыхать»," они могут воспроизводиться постоянно, без перерывов. "
"Понимание этих основных механизмов из нашей работы должно привести к лучшим стратегиям лечения рака, которые уменьшают побочные эффекты и повышают эффективность" говорит Hsieh.