В Швейцарии приблизительно 650 новых случаев рака печени диагностируются каждый год. Заболеваемость злокачественной и агрессивной карциномой клетки печени удвоилась за прошлые 20 лет, особенно в развитых странах. Одна возможная причина для этого – увеличение ожирения и диабета.
Ученые во главе с профессором Майклом Н. Холлом в Biozentrum, Базельском университете, и профессоре Говарде Ризмене, Женевском университете, получили новое понимание развития опухоли и развития болезни. В моделях мыши и терпеливых образцах, они продемонстрировали, что регулятор роста mTOR – цель млекопитающих рапамицина – продвигает de novo синтез липида и таким образом tumorigenesis. Накопление жирных кислот и липидов в печени – одна из главных причин hepatocellular карциномы.
Печень: Detoxifier и поставщик энергии«Печень – способом кухня нашего тела», объясняет Йякир Гури, врач и первый автор исследования. «Это хранит и перерабатывает питательные вещества, производит гормональных предшественников и детоксифицирует тело, устраняя вредоносные вещества, такие как наркотики и алкоголь». Не только чрезмерное потребление алкоголя, но также и ожирение и диабет, объединенный с недостатком физических упражнений, могут повредить печень. Первый бессимптомный синдром – так называемая «жирная печень», которая может вызвать воспаление, которое может прогрессировать до hepatocellular карциномы (HCC). Агрессивные и быстро распространяющиеся клетки HCC в конечном счете раздробили окружающую здоровую ткань печени, приводя к печеночной недостаточности.
Карцинома Hepatocellular: активация mTOR продвигает tumorigenesisИсследователи первоначально исследовали развитие болезни в модели мыши. С этой целью они constitutively активировали mTOR определенно в клетках печени. «Мы уже знали, что mTOR вовлечен в развитие опухоли, поскольку это централизованно управляет ростом клеток. Однако в случае HCC мы не знали, какие расположенные вниз по течению метаболические и сигнальные пути затронуты», говорит Гури.
Исследователи теперь обнаружили, что mTORC2 – mTOR формируется, два комплекса белка назвали mTORC1, и mTORC2 – способствует новому синтезу жирных кислот и определенных липидов. Большинство людей не понимает, что наше тело содержит больше разновидностей липида, чем гены.
Предполагается, что есть тысячи различных типов», говорит Гури. «Вместе с командой Говарда Ризмена мы были в состоянии проанализировать широкий спектр таких липидов».Липиды: Синтез липидов требуется для развития опухолиВ гепатоцитах mTORC2 стимулирует в особенности производство двух разновидностей липида, важных для роста клеток: сфинголипиды и кардиолипины.
Первыми являются структурные компоненты клеточных мембран, которые должны непрерывно поставляться в быстро распространяющихся клетках. Кардиолипины расположены в клеточной электростанции, митохондриях, и вовлечены в выработку энергии. Увеличивая синтез кардиолипина, голодные энергии опухолевые клетки гарантируют свое энергоснабжение. «Раковые клетки зависят от нового синтеза жирных кислот и липидов; если Вы выключаете сигнал, Вы останавливаете развитие опухолей».
Пациенты: Анализ биопсий печени подтверждает корреляциюАнализ образцов ткани от пациентов с HCC подтвердил наблюдения, сделанные в модели мыши. mTORC2 и его сигнальные пути, которые продвигают de novo синтез жирных кислот и липидов, также активированы в образцах опухоли от пациентов. Таким образом комплекс белка играет решающую роль в прогрессии мягкой «жирной печени» к агрессивному HCC.
Исследование обеспечивает важное понимание для развития потенциальных терапевтических вмешательств, поскольку это показывает, что у предназначенных lipogenesis ингибиторов может быть потенциал, чтобы предотвратить развитие опухоли.