Когда клетка делится на две дочерние клетки, она должна реплицировать свою ДНК в соответствии с очень специфическим сценарием. Однако при наличии некоторых деструктивных элементов раковые клетки не могут оптимально выполнять эту операцию; тогда репликация происходит медленнее и менее эффективно. Это явление называется "репликационный стресс." Хотя известно, что это связано с увеличением генетических мутаций, другим феноменом, типичным для раковых клеток, точный механизм работы оставался неизвестным до сих пор. Расшифровывая, как стресс репликации вызывает потерю или приобретение целых хромосом у дочерей раковых клеток, и даже обращая его вспять в больных клетках, исследователи из Женевского университета (UNIGE) предоставляют новые знания, которые в конечном итоге приведут к лучшему диагнозу и, возможно, лучшее лечение рака. Результаты можно найти в журнале Nature Communications.
В течение нормального жизненного цикла клетка растет и, когда все "строительные блоки" необходимые для репликации ДНК готовы, она реплицирует хромосомы, содержащие ее генетическую информацию. После завершения репликации ДНК клетка вступает в митоз, термин, который относится к этапам, регулирующим деление клетки. Затем создается митотическое веретено, в котором две реплицированные нити ДНК разделены, так что две дочерние клетки наследуют одинаковое количество хромосом. "Для обеспечения правильного распределения хромосом митотическое веретено имеет два полюса," говорит Патрик Меральди, профессор кафедры клеточной физиологии и метаболизма и координатор Центра трансляционных исследований онкогематологии (CRTOH) на медицинском факультете UNIGE. "Эта биполяризация важна для геномной стабильности обеих дочерних клеток."
В большинстве случаев стресс репликации возникает из-за определенных молекул, которые при избыточном производстве становятся вредными. Например, белок циклин E, участвующий в регуляции ДНК, при сверхэкспрессии способствует развитию рака. Действительно, под его влиянием раковые клетки имеют тенденцию к слишком раннему размножению. В них пока нет всех компонентов, необходимых для синтеза ДНК, и здесь появляются ошибки.
Как создать и снять стресс репликации
Чтобы расшифровать это явление, исследователи искусственно индуцировали стресс репликации в здоровых клетках человека с помощью продукта, который замедляет репликацию ДНК и, таким образом, препятствует нормальному протеканию процесса. "Мы заметили, что этот стресс вызывает уродство митотического веретена, которое вместо двух полюсов имеет три или четыре," объясняет Тереза Вильгельм, исследователь в команде профессора Меральди и соавтор этой работы. "Клетка обычно способна удалить эти лишние полюса, но недостаточно быстро, чтобы избежать ошибочных соединений между хромосомами и митотическим веретеном." В конце концов, эти ошибочные соединения способствуют плохому распределению хромосом, что приводит к потере или приобретению одной или нескольких хромосом. Таким образом, эта генетическая нестабильность способствует быстрой анархической эволюции раковых клеток.
Затем ученые успешно скорректировали эффекты репликационного стресса в больных клетках, предоставив им недостающие компоненты, необходимые для репликации. "Мы не только установили связь между стрессом репликации и хромосомными ошибками, но и смогли исправить ее, показав, что это явление, присутствующее во всех раковых и даже предраковых клетках, поддается контролю," сообщает Анна-Мария Ользерская, научный сотрудник команды профессора Меральди и соавтор.
Посредством серии экспериментов, направленных на этот механизм, исследователи продемонстрировали наибольшую чувствительность клеток к аномальному митотическому веретену к паклитакселу, химиотерапевтическому препарату, действующему на митотическое веретено и используемому для лечения рака груди. "Это показывает, что в принципе возможно целенаправленно воздействовать на эти клетки, не затрагивая здоровые клетки," объясняет Патрик Меральди. "Идея состоит не в том, чтобы исправить ошибку, а в том, чтобы заблокировать клетку на этом этапе, чтобы предотвратить удаление дополнительных полюсов, что автоматически приводит к ее быстрой гибели, не вызывая повреждения еще здоровых соседних клеток."