«Травма ишемии/реперфузии – главная причина острого повреждения почки, которое является сильным показателем хронической почечной недостаточности в людях и растущем бремени здравоохранения», говорит М. Амин Арнэоут, Мэриленд, руководитель, заслуженный из Подразделения Нефрологии в MGH и ведущем авторе исследования. «Травма ишемии/реперфузии – также главная причина отложенной функции пересадки ткани и отклонения пересадки, не только в почках, но и в других органах также. За эти годы мы узнали, что проблема – воспламенение – который вызван лейкоцитами, названными лейкоцитами – таким образом, мы намереваемся блокировать те клетки способом, который предотвращает травму ишемии/реперфузии, избегая непреднамеренных побочных эффектов». Арнэоут направляет и Программу Биологии Лейкоцита и Воспламенение и Структурную Программу Биологии в MGH.
Лейкоциты отвечают на повреждение ткани, вызывая воспаление. Если повреждение умеренное, воспламенение ограничено и может быть выгодным, помогая клеткам и тканям зажить. Однако, если повреждение серьезно или происходит в ткани, которая уже больна, воспламенение может управлять необузданный и нанести дальнейший ущерб, ослабив функцию органа или приведя к отклонению пересаженного органа.
Травма ишемии/реперфузии вызывает выпуск проподстрекательских молекул, которые привлекают лейкоциты, которые тогда выпускают более проподстрекательские молекулы в порочном круге, который может привести к потере органа.Предыдущие попытки подавить травму ишемии/реперфузии, предназначаясь для этих проподстрекательских молекул, казалось, работали в моделях мыши, но подведенный в людях.
Причина, команда Арнэоута подозревала, имеет отношение к биологии того, как лейкоциты сигнализируют, чтобы размножить повреждение ткани. Большинство подстрекательских лейкоцитов, которые входят в ишемический орган после реперфузии, общается через молекулу рецептора под названием CD11b/CD18, одна из группы мембранных белков, названных integrins. Сигнальная роль CD11b/CD18 сделала этот рецептор заманчивой целью разработки лекарственного средства, особенно использования антител, которые определенно связывают с рецептором и блокируют его функцию. Однако в предыдущих попытках, используя модели мыши, антитела, которые связали с CD11b/CD18, могли непреднамеренно активировать его, вызвав самое повреждение, которое они, как предполагалось, предотвратили.
Арнэоут говорит, «Точно так же, как Златовласка хотела стул, который не был слишком мягким или слишком твердым, мы должны были найти антитело, которое связало достаточно, чтобы заблокировать функцию рецептора, но недостаточно активировать ее».Исследование Арнэоута сосредоточилось о том, как структура integrins затрагивает их сигнальную функцию, и его команда была первой, чтобы описать, как integrins изменяют свою форму, когда они активированы. Чтобы поразить «сладкое пятно», блокируя CD11b/CD18 на подстрекательских лейкоцитах, не активируя рецептор, команда развивала новое моноклональное антитело, названное mAb107.
Чтобы получить лучшее представление о том, мог ли бы mAb107 предотвратить почечное повреждение после тяжелой раны ишемии/реперфузии у людей, они проверили его у cynomolgus обезьян вместо мышей. Эксперименты команды показали, что управление mAb107 в начале и во время травмы ишемии/реперфузии почек обезьян остановило фиброзную почечную недостаточность, которая была в других отношениях необратима в невылеченной контрольной группе. Использование mAb107 успешно заблокировало сайт, где проподстрекательские молекулы связывают с CD11b/CD18, не активируя рецептор.«Механизмы, лежащие в основе повреждения ишемии/реперфузии почки, подобны тем в сердце и мозгу, таким образом, мы думаем, что mAb107 мог также быть полезным в лечении сердечного приступа и удара», говорит Арнэоут, который является преподавателем Медицины в Медицинской школе Гарварда. «Кроме того, потому что травма ишемии/реперфузии затрагивает пересадки органа, рассматривая дарителей органа, и/или получатели с гуманизированной версией mAb107 могли обладать широко распространенным преимуществом для 30 000 пациентов, которые получают пересадки каждый год».
Команда Арнэоута теперь исследует в моделях животных использование mAb107, чтобы заблокировать травму ишемии/реперфузии в почечных пересадках и оценке ее способности уменьшить сердечную недостаточность после серьезного сердечного приступа.