Хотя общегеномные исследования ассоциации связали варианты ДНК в гене SCN10A с повышенным риском сердечной аритмии, попытки определить прямое влияние гена на электрическую активность сердца оказались непродуктивными. Теперь ученые из Чикагского университета обнаружили, что эти варианты SCN10A регулируют функцию другого гена, SCN5A, который, по-видимому, является основным геном, ответственным за риск сердечной аритмии. Сам ген SCN10A играет лишь минимальную роль в сердце, согласно исследованию, опубликованному в Журнале клинических исследований 18 марта.
"Значительные усилия были вложены в понимание функции SCN10A в контроле сердечного ритма, с неутешительными результатами," сказал со-руководитель исследования Иван Московиц, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, патологии и генетики человека в Чикагском университете. "Оказывается, генетическая изменчивость внутри SCN10A, вызывающая риск аритмии, на самом деле работает на другом гене. Это исследование подчеркивает тот факт, что вариации ДНК, связанные с заболеванием, могут оказывать регулирующее влияние на функциональные мишени, расположенные на значительном расстоянии."
Мутации в гене SCN10A связаны с повышенным риском синдрома Бругада, который вызывает сердечную аритмию и является основной причиной смерти среди молодежи в некоторых частях мира. Общегеномные исследования ассоциаций – крупномасштабные эксперименты, которые ищут генетические варианты в человеческом геноме со статистической ассоциацией с определенными признаками или заболеваниями – были использованы для идентификации этих вариантов, но последующие исследования не смогли определить их функцию.
Заинтересовавшись полученными ранее неоднозначными результатами, Московиц и его коллеги искали другие гены, связанные с SCN10A. Во-первых, они обнаружили, что область SCN10A, которая связана с риском аритмии, физически контактирует с соседним геном – SCN5A, который, как известно, играет важную роль в сердечных аритмиях и внезапной сердечной смерти. Затем они показали, что эти контакты являются функциональными и что при удалении задействованных последовательностей из SCN10A экспрессия SCN5A значительно снижается.
Когда они проанализировали крупномасштабные данные о людях, команда обнаружила, что вариант SCN10A, первоначально идентифицированный для риска синдрома Бругада, был связан с пониженными уровнями SCN5A. Но этот вариант не оказал заметного влияния на уровни SCN10A.
Взятые вместе, данные свидетельствуют о том, что любая связь между SCN10A и сердечной аритмией обусловлена его связью с экспрессией SCN5A. По результатам этого исследования, Московиц считает, что ученые теперь сосредоточатся на правильном гене, SCN5A, чтобы лучше понять генетический риск сердечной аритмии, и надеется, что это приведет к более точной диагностике и потенциальным методам лечения в будущем.
Это исследование также показывает, как широко разрекламированные исследования ассоциаций по всему геному могут вводить в заблуждение исследователей. Соруководитель исследования Марсело Нобрега, доктор философии, доцент кафедры генетики человека в Чикагском университете, опубликовал аналогичное открытие для гена, связанного с ожирением, 12 марта в журнале Nature.
"Полногеномные ассоциативные исследования оказались очень успешными в выявлении генетической изменчивости, связанной с множеством человеческих заболеваний и признаков," Московиц сказал. "Однако случаи, подобные этому исследованию, демонстрируют, что мы должны быть более осторожны в оценке функциональной цели результатов общегеномного исследования ассоциаций, прежде чем мы сделаем выводы, которые могут иметь дорогостоящие последствия для того, как мы исследуем здоровье человека и генерируем диагностику заболеваний и методы лечения."