Исследователи нашли, что сокращение произошло определенно в клетках сердечной мышцы или кардиомиоцитах, лабораторных мышей, разведенных, чтобы смоделировать болезнь. Сокращение вызвало ответ повреждения ДНК, который поставил под угрозу функцию энергетических генераторов клеток или митохондрии. В результате кардиомиоциты были неспособны эффективно накачать кровь всюду по телу.
Новое исследование – расширение исследования 2010 года, опубликованного в Клетке, и исследование 2013 года издало по своей природе Цитобиологию теми же самыми исследователями. Это определяет возможные новые терапевтические подходы для мышечной дистрофии Duchenne и первое, чтобы соединить молекулярные точки между ранее разрозненными наблюдениями в затронутых клетках.«Это – первый раз, когда сокращение теломеры было непосредственно связано с митохондриальной функцией с помощью ответа повреждения ДНК в неделящихся клетках», сказала Хелен Бло, доктор философии, преподаватель микробиологии и иммунологии. «Мы обрисовали в общих чертах молекулярные шаги в этом процессе, которые приводят к смерти, давая новое понимание условия и определяя альтернативные стратегии препятствия сердечной недостаточности в человеческих пациентах с Duchenne».Исследователи использовали модель мыши болезни, которую они заболели для исследования 2013 года, которое является первым, чтобы точно резюмировать мышечную дистрофию Duchenne в людях.
Продолжающееся сокращение теломер в кардиомиоцитах особенно удивительно, потому что клетки редко делятся. Теломеры естественно уменьшаются в длине с каждым клеточным делением, действующим как своего рода молекулярные часы, считающие в обратном порядке продолжительность жизни клетки. Их длина обычно стабильна в здоровых тканях, которые не делятся.
«У мышей клеточное деление в сердце обычно останавливается в течение одной недели после рождения», сказал Бло, который является также профессором Фонда Дональда Э. и Делии Б. Бэкстер и директором Лаборатории Фонда Бэкстера для Биологии Стволовой клетки. «Но мы видели независимое от быстрого увеличения сокращение длины теломеры».Blau – ведущий автор исследования, которое будет опубликовано онлайн 31 октября на Слушаниях Национального Academie Наук. Постдокторский ученый Алекс Чанг, доктор философии, является ведущим автором.
Трудное условие учитьсяМышечная дистрофия Duchenne – самая распространенная форма наследственных мышечных дистрофий.
Это вызвано мутациями в dystrophin гене, которые запрещают производство dystrophin белка, который соединяет внутренний цитоскелет мышечной клетки к внешней матрице. Но до недавнего времени, было трудно учиться, потому что мыши с той же самой dystrophin мутацией не показали те же самые признаки как люди.В исследовании 2013 года исследователи в лаборатории Blau нашли, что причина, люди переносят более серьезные признаки, чем, делает мыши из-за различий в средних длинах их теломер: у Мышей есть теломеры приблизительно 40 kilobases в длине, в то время как человеческие теломеры располагаются приблизительно от 5 – 15 kilobases. Когда следователи ввели вторую мутацию у мышей, которые уменьшили длину теломеры, чтобы более тесно соответствовать тому из людей, «гуманизированные» животные начали показывать типичные симптомы болезни, включая прогрессирующую мышечную слабость, увеличенные сердца и значительно сокращенные продолжительности жизни.
В частности, исследователи также заметили, что теломеры кардиомиоцита были значительно короче, чем те в других мышечных клетках в сердце, такими как клетки гладкой мускулатуры васкулатуры, которые не требуют dystrophin для функции. Это было верно не только у мышей с видоизмененным dystrophin, но также и у четырех человек с мышечной дистрофией Duchenne, которые недавно умерли от кардиомиопатии. Это было удивительно, потому что, хотя теломеры естественно сокращаются немного с каждым раундом клеточного деления, их длина, как известно, остается стабильной в неделящихся клетках как кардиомиоциты.«Мы знали от нашего предыдущего исследования, что теломеры играют роль в развитии кардиомиопатии при мышечной дистрофии Duchenne, но мы не знали кинетику», сказал Чанг. «Это сокращение внезапно происходит, или постепенно?
Могло быть возможно вмешаться? Как точно это затрагивает сердечную функцию?»Теломера, сокращающаяся в отсутствие клеточного деленияЧанг исследовал длину теломеры в кардиомиоцитах мышей, испытывающих недостаток в dystrophin белке в один, четыре, спустя восемь и 32 недели после рождения.
Он нашел, что, хотя клетки прекратили делиться в течение одной недели, теломеры продолжали сокращаться, теряя почти 40 процентов их длины на 32 недели.Более близкое расследование затронутых кардиомиоцитов мыши указало, что сокращение теломеры коррелировало с увеличивающимися уровнями белка, названного p53, который, как известно, поднят в присутствии повреждения ДНК. P53 в свою очередь запрещает выражение двух белков, необходимых для митохондриального повторения и функции.
«Уменьшение на уровнях этих митохондриальных основных регуляторов привело к сокращению количества митохондрий в клетке и митохондриальной дисфункции», сказал Бло. «Они делают меньше энергетической молекулы ATP и имеют более высокие уровни повреждения реактивных кислородных разновидностей. Это – то, что приводит к кардиомиопатии, которая в конечном счете убивает мышей».
Рассмотрение 4-недельных мышей с митохондриально-определенным антиокислителем ограничило последующее митохондриальное повреждение, исследователи нашли.Чанг и Бло интересуются изучением точно, как отсутствие функционального dystrophin способствует теломере, сокращающейся в кардиомиоцитах.
Они также планируют заняться расследованиями, могло ли бы искусственно удлинение теломер препятствовать сердечному повреждению у мышей.«Больше исследования ясно необходимо, прежде чем мы попытаемся разработать любые новые методы лечения для людей», сказал Бло. «Но эти результаты подчеркивают игру теломер важной роли в этом и возможно многих других человеческих болезнях в неделящихся тканях как нейроны и сердечной мышце».