Команда Университета Айовы обнаруживает новый биологический путь в клетках кровеносных сосудов, который может способствовать снижению артериального давления препаратов TZD, используемых для лечения диабета 2 типа. Это открытие может помочь в разработке новых методов лечения, которые сохраняют положительный эффект TZD, но устраняют неблагоприятные побочные эффекты.
Многие лекарства действуют "фиксация" конкретный биологический путь, который нарушился при болезни. Но иногда лекарства влияют и на другие пути, вызывая нежелательные побочные эффекты, которые могут быть достаточно серьезными, чтобы перевесить преимущества лекарства.
Так обстоит дело с препаратами тиазолидиндиона (также известными как TZD), которые используются для лечения диабета 2 типа. Они очень эффективны для контроля уровня глюкозы в крови и имеют дополнительное преимущество в снижении артериального давления у некоторых пациентов. Однако у некоторых пациентов TZD вызывают несвязанные, но потенциально серьезные побочные эффекты, включая сердечную недостаточность, перелом костей и, в меньшей степени, сердечный приступ или рак мочевого пузыря, в зависимости от конкретного TZD. Фактические риски варьируются в зависимости от конкретных обстоятельств пациента. Тем не менее, из-за более широкого признания этих нежелательных эффектов количество новых рецептов TZD снижается.
"Мы хотели выяснить, как TZD снижают артериальное давление, чтобы можно было разработать более специфические препараты, которые сохраняют положительный эффект TZD, но устраняют вредные побочные эффекты," говорит Курт Зигмунд, доктор философии.D., профессор и глава фармакологии Медицинского колледжа У.И. Карвера и старший автор нового исследования, опубликованного в октябре. 3 в журнале Cell Metabolism.
Препараты TZD активируют белок, называемый PPAR-гамма. Генетические мутации в этом белке нарушают нормальную функцию кровеносных сосудов и вызывают у людей высокое кровяное давление.
Зигмунд и его коллеги хотели сосредоточиться на функции PPAR-гамма в кровеносных сосудах, поэтому они создали генетически модифицированную мышь, у которой PPAR-гамма, экспрессируемая в кровеносных сосудах, была мутирована. У этих мышей развилось высокое кровяное давление.
Используя этих мышей для изучения того, как нарушение PPAR-гамма приводит к повышению артериального давления, исследователи обнаружили новый биологический путь (так называемый путь Cullin-3) в кровеносных сосудах, который может быть ключом к снижению артериального давления эффектов TZD. наркотики.
Исследование показало, что активность Cullin-3 в кровеносных сосудах важна для поддержания нормального артериального давления, а снижение активности Cullin-3 из-за нарушения PPAR-гамма приводит к повышению артериального давления.
Результаты исследования могут также помочь объяснить еще одно недавнее открытие, согласно которому мутации в Cullin-3 вызывают у людей раннее начало гипертонии.
Зигмунд отмечает, что ранние исследования на мышах показали, что новые молекулы, которые нацелены на PPAR-гамма по-новому, не имеют побочных эффектов TZD. По его словам, потребуются дополнительные исследования, работают ли эти новые препараты по пути Cullin-3, идентифицированному командой UI.
"Наше исследование приобрело дополнительную важность, потому что некоторые препараты, нацеленные на Cullin-3 и другие белки Cullin, в настоящее время проходят испытания в качестве химиотерапевтических средств," – добавляет Зигмунд, который также руководит Центром функциональной геномики гипертонии. "Наши результаты показывают, что у пациентов, проходящих такое лечение, необходимо будет контролировать артериальное давление."