В недавней статье, опубликованной в Science Signaling, доцент кафедры клеточной и микробиологии Карла Финкельштейн и ее сотрудники определили альтернативный механизм контроля циркадных ритмов в нормальных клетках, который управляется онкопротеинами.
Это открытие помещает молекулы, участвующие в мониторинге и калибровке реакции клеток на повреждение генома, в центр механизма, управляющего циркадными ритмами.
Каждый, кто хоть раз испытал смену часовых поясов, знаком с циркадными ритмами. Различные процессы в организме человека регулируются циркадными ритмами, вплоть до отдельной клетки. Эти процессы жестко контролируются множеством молекулярных механизмов и петель обратной связи, которые помогают организму саморегулироваться в ответ на внешние сигналы, такие как солнечный свет и температура.
В настоящее время исследователи обнаруживают, что молекулы, которые обычно участвуют в защите нас от возникновения и развития рака, напрямую участвуют в регулировании функции наших суточных циркадных ритмов. Более того, это молекулярное взаимодействие, по-видимому, регулирует, насколько хорошо наш организм реагирует на терапевтические методы, которые редко используются для лечения определенных заболеваний, таких как рак.
В то время как здоровые клетки разделяют циркадный ритм с остальным телом, опухоли часто имеют другой ритм, чем здоровые клетки, окружающие их. Опухоли делятся иначе, чем здоровые клетки, и в разное время. Подобно человеку, поющему фальшиво в припеве, это одно различие может в конечном итоге разрушить всю мелодию. Или в этом случае здоровые функции клеток.
"Мы знаем, что наши клетки подвергаются более 10 000 мутаций в день," сказал Финкельштейн. "Обычно они смягчаются системой репарации, состоящей из множества белковых взаимодействий. Однако лишь несколько мутаций, от трех до шести в зависимости от типа рака, необходимы для того, чтобы злокачественные клетки закрепились. И если одна из этих мутаций происходит в системе репарации, шансы на рак резко возрастают."
Таким образом, очевидно, что тонкая настройка этих процессов имеет решающее значение для поддержания нормального функционирования клеток и что либо нарушение регуляции циркадных ритмов, либо изменение онкопротеинов может привести к многочисленным заболеваниям и расстройствам. Однако хорошая новость заключается в том, что взаимодействие между циркадными молекулами, онкопротеинами и супрессорами опухолей, как ранее обнаружила группа Финкельштейна, можно использовать для более эффективной адаптации терапии.
Хронотерапевтические препараты или применение терапевтических средств в периоды, когда лекарства наиболее эффективны, редко использовались в современных планах лечения. Но появляется все больше свидетельств того, что время действительно решает все, когда дело доходит до лучших планов лечения. Более низкие и более эффективные дозы приводят к меньшим побочным эффектам для пациентов, что особенно актуально для онкологических больных, которым часто дают большие дозы очень агрессивных лекарств. Применение хронотерапевтических средств, по-видимому, задерживает отсутствие молекулярной основы теории.
Но все необходимые доказательства могут исходить от небольшого количества регуляторных белков, которые действуют как сенсоры, таких как циркадный белок PERIOD 2 (PER2), и интеграторов, таких как опухолевый супрессор p53 и онкопротеин MDM2. Эти белки обеспечивают регулярное и своевременное деление клеток. В последние несколько лет трансдисциплинарная группа исследователей терпеливо разматывала механизмы перекрестных помех, ответственных за понимание того, как циркадные часы и механизм клеточного деления координируют процессы, чтобы конкретно понять, как их регуляция может быть использована в терапевтических целях.
"Наши результаты были совершенно неожиданными и долгожданными, поскольку они расширили наше видение того, как циркадные часы регулируются в нормальных клетках, включив в него компоненты цикла клеточного деления, которые необходимы для контроля над пролиферацией," сказал Финкельштейн. "В результате теперь мы можем проверить гипотезу о том, как нарушение регуляции циркадных ритмов, например, при сменной работе, может быть связано с этиологией рака или как мутации в генах-хранителях, ответственных за пролиферативные решения, приводят к ненормальным часам в раковых клетках. открытие актуально при рассмотрении новых терапевтических возможностей."
В неизведанных водах хронобиологических исследований Финкельштейн и ее команда продвигаются вперед, чтобы узнать не только о том, как возникает рак, но и когда и почему он возникает. Их выводы могут помочь нам понять, когда опухолевые клетки наиболее поддаются лечению, и обеспечить более эффективное лечение в нужное время.