Ученые нашли, что на белке конверта ВИЧ, на месте, важном для вирусной функции, небольшая группа сахарных молекул, известных как гликаны, служит ключевым «якорем» для антител, которые могут широко нейтрализовать вирус. Будущие вакцины кандидата, вероятно, будут, поэтому включать эту группу гликана среди своих определенных вирусных целей, чтобы максимизировать возможности стимулирования эффективного ответа антитела.«Мы узнали в этом исследовании, что доставление этих гликанов может быть очень важным ранним шагом в эффективной иммунной реакции на ВИЧ, и с этим знанием, мы полагаем, что можем проектировать лучшие вакцины кандидата», сказал научный руководитель Деннис Р. Бертон, преподаватель иммунологии и микробиологии в TSRI.
Исследование, изданное в сентябрьском выпуске Неприкосновенности, является частью широкого усилия обратного проектирования ученых во всем мире, чтобы использовать антитела, изолированные от зараженных ВИЧ людей, чтобы вести развитие успешной вакцины.Этот подход представляет отклонение от традиционного дизайна вакцины, который был разработан и проверен против ВИЧ в уязвимых группах населения с середины 1980-х без успеха. ВИЧ – чрезвычайно переменный вирус, имеющий много сотен тысяч различных напряжений. Традиционные вакцины вообще только нападают на один штамм вируса и так типично неэффективны в реальной ситуации.
В изучении крови зараженных ВИЧ людей ученые преуспели в том, чтобы определить небольшое количество антител, которые действуют против многих различных штаммов ВИЧ. Эти «широко нейтрализация» антител (bnAbs) удается поразить структуры в вирус, которые не варьируются очень, как правило потому что структуры необходимы для некоторой критической вирусной функции. Некоторый bnAbs может заблокировать инфекцию почти всеми штаммами ВИЧ.
Однако bnAbs найдены в только меньшинстве зараженных людей в количествах, слишком маленьких, чтобы очистить вирус, таким образом, Бертон и другие исследователи теперь пытаются проектировать вакцины, чтобы выявить эти bnAbs в числах, достаточно больших, чтобы обеспечить эффективную защиту.В исследовании, ученых TSRI, включая первого автора Рэиеса Андрэби, постдиссертация связывается в Лаборатории Бертона, сосредоточенной на особенно мощной семье bnAbs, известного как VRC26, которые были изолированы несколько лет назад от крови, полученной в Южной Африке от зараженного ВИЧ человека (под кодовым названием CAP256).Антитела VRC26 нейтрализуют ВИЧ, прикрепляя к области вирусного белка конверта, известного как вершина V2.
Это, как думают, препятствует тому, чтобы вирусная структура конверта изменила свою форму, чтобы позволить инфекцию клеток – хозяев. Антитела VRC26 связывают определенно с труднодоступной, но относительно непеременной вирусной последовательностью белка, а также с двумя соседними гликанами.Одна из больших проблем в обратном проектировании вакцины против ВИЧ от bnAbs, таких как VRC26, прибывает из того, что иммунная система не может немедленно произвести эти антитела после вакцинации.
Начальный бассейн человека клеток B – клетки, которые производят антитела – могут включать некоторых, которые связывают слабо с той же самой целью вершины V2 на ВИЧ. Но только после привлечения цели и наладки их рецепторов антигена по многим поколениям (как B клетки делают, видоизменяя их рецепторные гены антигена) может это происхождение клеток производить VRC26 bnAbs. Таким образом, в принципе, успешная вакцина должна стимулировать первые клетки B в этом происхождении и затем уговорить их вдоль довольно узкого эволюционного пути, пока они не изменились достаточно, чтобы обеспечить эффективную защиту против ВИЧ.Andrabi поэтому проанализировал, как клетки B в происхождении VRC26 изменились в крови CAP256 в ходе ВИЧ-инфекции.
Основное открытие состояло в том, что раннее и усиливающееся приложение к гликанам на целевом месте V2, казалось, было очень важно. Без него, B клетки, намного более вероятно, повернут от пути VRC26 и никогда не производить bnAbs.
«Эти гликаны по существу обеспечили ‘якорь’ для антител в этом происхождении, поскольку окружающие вирусные белки изменились», сказал Андрэби. «Вирус поэтому не мог убежать, и в конечном счете, поскольку клетки VRC26 B развились, их антитела стали все более широко нейтрализацией».Открытие, что гликаны вершины V2 важны для развития VRC26 bnAb, предлагает, чтобы вакцины, предназначающиеся для этого региона, выявили антитела, которые связывают с этими гликанами. «Созревание производства антитела B клетки вдоль этого связанного с гликаном пути может быть очень важным для индукции эффективного ответа VRC26 через вакцинацию», сказал Андрэби.
Ученые TSRI продолжают изучать bnAbs против ВИЧ для ключей к разгадке эффективного дизайна вакцины, но поскольку новые вакцины кандидата развиты, предназначаться для гликанов вершины V2, вероятно, будет высоким приоритетом.«Доказательство прибудет, когда мы проверим новые проекты в экспериментах иммунизации», сказал Бертон.
ВИЧ, который может вызвать смертельный синдром иммунного дефицита, известный как СПИД, как оценивается, заражает приблизительно 1 миллион человек в США и 35 миллионов человек во всем мире. Противовирусные препараты могут держать СПИД в страхе неопределенно, но не очищают ВИЧ-инфекцию, и до сих пор нет никакой профилактической вакцины.