Исследователи из Института Вистар обнаружили, что сочетание ингибиторов PARP, недавно одобренных для лечения BRCA-мутантного рака яичников, с другим низкомолекулярным ингибитором было эффективным для лечения рака яичников без мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Это исследование было опубликовано в Интернете в Cell Reports.
Рак яичников является наиболее смертельным гинекологическим злокачественным новообразованием, и возможности его лечения остаются ограниченными. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые участвуют в репарации повреждений ДНК и поддержании стабильности генетического материала, являются обычными и имеют причинную роль в развитии этого типа рака. Клетки с дефектом в этих генах имеют нефункциональные белки BRCA и не могут должным образом восстанавливать повреждение ДНК. В результате у них с большей вероятностью разовьются дальнейшие генетические изменения, которые могут привести к раку.
"Блокируя другой член пути репарации ДНК, ингибиторы PARP представляют собой эффективную стратегию для уничтожения BRCA-мутантных раковых клеток и недавно были одобрены для лечения рака яичников, но как расширить их возможности для лечения рака, способствующего развитию BRCA, еще предстоит изучить," сказал Rugang Zhang, Ph.D., заместитель директора онкологического центра Института Вистар, профессор и руководитель программы по экспрессии и регуляции генов. "Мы определили эффективную стратегию повышения чувствительности BRCA-злокачественных опухолей яичников к ингибиторам PARP и распространения их клинической эффективности на большую группу пациентов."
Предыдущие исследования показали, что при отсутствии мутаций BRCA одновременное ингибирование других белков репарации ДНК, таких как WEE и TOPBP1, может повышать чувствительность раковых клеток к ингибиторам PARP. Чжан и его коллеги обнаружили, что блокирование активности регулятора транскрипции BRD4 с помощью низкомолекулярного ингибитора приводит к снижению экспрессии белков репарации ДНК, включая WEE и TOPBP1. Важно отметить, что это привело к повышенной чувствительности клеток рака яичников, способных к BRCA, к ингибитору PARP, поскольку комбинация обоих ингибиторов способна вызывать гибель клеток.
Механически ингибирование BRD4, который принадлежит к семейству белков BET, позволило клеткам с повреждением ДНК, вызванным ингибитором PARP, перейти к делению клеток без восстановления повреждений, что привело к гибели клеток в результате явления, называемого митотической катастрофой.
Команда проверила комбинацию ингибиторов PARP и BET in vivo на мышиной модели рака яичников с нормальными BRCA1 и BRCA2. Хотя ни один из двух ингибиторов по отдельности не влиял на рост опухоли, их комбинация привела к значительному снижению опухолевой нагрузки без какой-либо явной токсичности.
"Комбинированное применение этих ингибиторов потенциально может применяться для лечения широкого спектра злокачественных новообразований независимо от мутационного статуса генов BRCA," сказал Сергей Каракашев, к.D., соавтор исследования и научный сотрудник Zhang Lab. "Поэтому мы ожидаем, что наша работа найдет широкое применение в разработке новых комбинационных терапевтических средств против рака."