Визуализируя нейроны допамина в «мозгу» крошечного червя по имени C. elegans, нейробиологи в лаборатории Рэнди Блэкели, доктор философии, преподаватель биомедицинской науки в Медицинском колледже Чарльза Э. Шмидта Атлантического университета штата Флорида и исполнительном директоре Мозгового Института FAU, определил новый путь, который выдерживает здоровье этих клеток.В исследовании, опубликованном в Генетике PLOS, команда Блэкли представляет свидетельства, что нормальные действия swip-10, чтобы защитить нейроны допамина косвенные, получены из действия гена в клетках поддержки, названных глией, которые лежат смежные с нейронами допамина. Хотя глиальные клетки, как признавали, в течение многих лет у червей и людей играли решающую роль в формировании нейронного развития, структуры и функции, новые исследования предлагают ясную демонстрацию, что глиальные клетки также поддерживают клетки допамина.В 2015, в то время как в Университете Вандербилт, аспиранте Эндрю Хардэуэе и Блэкли, сообщило открытие гена swip-10 в экране для генов, которые изменяют передачу сигналов допамина.
Они нашли, что, когда swip-10 видоизменен, нейроны допамина становятся более легковозбудимыми, выпуская чрезмерные суммы допамина. Кроме того, команда Блэкли нашла, что изменения в выпуске допамина были результатом сверхстимуляции нейронов допамина глутаматом аминокислоты. Если не служа источником энергии, или как стандартным блоком белков, глутамат действует, чтобы сообщить возбуждение между нервными клетками в синапсах нервной клетки.«Когда мы нашли, что нейроны допамина чрезмерно волновались глутаматом, мы полагали, что они были здоровы, просто чрезмерно стимулированные, как человек со слишком многими чашками кофе», заявил Блэкли. «Однако работа показала, что, если возбудительными действиями глутамата плотно не управляют, нейромедиатор может стать токсичным, подчеркнув нейроны на грани смерти».
Действительно, когда Блэкли и нынешний аспирант Челси Гибсон, ведущий автор на новом исследовании, изучили swip-10 червей мутанта, нейроны допамина которых были сделаны флюоресцировать так, чтобы их полная форма могла визуализироваться, они видели, что многие из этих клеток имели то, что, казалось, было раздуто, деформированные или фрагментированные процессы, а также севшие клеточные тела, ясные признаки нездоровых нейронов. Последующие исследования Дэвида Холла, доктора философии, в Университете Эйнштейна, используя электронный микроскоп, подтвердили подозрения Блэкли – нейроны допамина в swip-10 мутантах были определенно не нормальны.
В предшествующих исследованиях Блэкли, показывающих, что нейроны допамина были чрезмерно стимулированы глутаматом, они смогли восстановить нормальную деятельность нейрона допамина, поместив рабочую копию swip-10 гена назад в глиальные клетки.«Откладывание гена в нейроны допамина действительно не сделало ничего, чтобы препятствовать их вырождению», сказал Гибсон. «Но восстановление swip-10 гена в глиальных клетках добилось цели. Кроме того, когда мы устранили определенные гены, необходимые для ответа на глутамат, нейроны допамина также стали более здоровыми».
Исследователи полагают, что неподходящий контроль глутамата глией, в то время как не единственный фактор, является важной причиной, почему нейроны допамина умирают.Больше чем 15 лет назад команда Блэкли сообщила, что внешний токсин, который, как известно, убил нейроны допамина у крыс и мышей также, мог выборочно убить дополнение червем нейронов допамина. Хотя это было увлекательным открытием и поощрило другие группы полагать, что использование червя изучает механизмы болезни Паркинсона, Блэкли, отодвинутый от исследования в области нервного вырождения, потому что он хотел определить гены, более относящиеся к связанным с допамином беспорядкам, где нейроны допамина могут работать со сбоями, но не умирают, такие как ADHD, склонность и шизофрения.
«Похоже, что мы совершили полный оборот», заявил Блэкли.Продолжающееся исследование в лаборатории Блэкли ориентировано к пониманию, что белок, сделанный swip-10 геном, делает в нормальных клетках и как потеря swip-10 в глиальных соседях клетки приводит к вырождению нейрона допамина.«У Swip-10 есть молекулярная структура фермента, но на данный момент, мы не знаем, для какой молекулы этот фермент предназначается.
Как только мы можем определить это, у нас должны быть важные подсказки относительно того, как глиальные клетки сохраняют нейроны допамина здоровыми, результаты, которые могут предоставить нам путь к лекарствам от болезни Паркинсона», сказал Блэкли.Группа Блэкли определила мышь и человеческие формы swip-10, и недавно устранила этот ген из мышей. Теперь они работают, чтобы определить, работают ли нейроны допамина со сбоями или умирают у этих животных.
Поразительно, бывший аспирант Блэкли, Кэсси Рецлэфф, недавно сообщила, что нейропротекторный препарат, ceftriaxone, связывает с белком, сделанным человеческой формой swip-10 гена.«Это открытие действительно привлекло наше внимание, особенно поскольку работа до настоящего времени у грызунов с ceftriaxone предполагает, что нейрозащита препарата включает действие на глии, которая приводит к подавлению глутамата, сигнализирующего между нейронами», заявил Блэкли. «Идея, что черви, недостающие swip-10, могут обеспечить важное понимание болезни Паркинсона и ее лечения теперь, кажется намного менее неправдоподобной».
По данным Фонда болезни Паркинсона, больше чем 10 миллионов человек во всем мире живут с болезнью.Исследование финансировалось грантом MH095044 от Национального Института Психического здоровья.