«У здоровых людей – после того, как клетки поверхности воздушной трассы прячут муцины – белки разворачиваются от компактной формы до более открытой, линейной формы», сказал ведущий автор Мехмет Кезимер, доктор философии, адъюнкт-профессор патологии и лабораторной медицины и члена UNC Институт Марсыцо Луна. «И мы нашли, что этот процесс разворачивания дефектный в эпителиях дыхательных путей CF».Результаты освещают важный основной фактор в CF и предполагают, что методы лечения, предназначающиеся для этой неправильной компактной формы белков муцина, могли бы принести пользу пациентам.Муковисцедоз – редкое генетическое заболевание, которое поражает приблизительно 70 000 человек во всем мире. Происходит, когда у человека есть две дефектных копии гена CFTR, который вызывает создание белка CFTR.
Когда тот белок видоизменен, результат – муковисцедоз. У здоровых людей CFTR позволяет хлориду и другим ионам вытекать из клеток, включая эпителиальные клетки, которые выравнивают наши воздушные трассы между горлом и легкими.
«Те ионы хлорида по существу выдерживают критику вне клеток», сказал Кезимер. «Нам нужна та вода там. Когда тот поток хлорида уменьшен, поверхности воздушной трассы становятся обезвоженными».По причинам, которые не были совершенно ясны, отсутствие воды у людей с CF сопровождается утолщением и увеличенной неподвижностью слоя слизи. Липкая слизь – который состоит из многих видов белков – не перемещается как он, должен.
Болезнетворные микроорганизмы, такие как бактерии, становятся пойманными в ловушку в легком. Этот дефектный процесс приводит к прогрессирующему повреждению легкого и сокращенной продолжительности жизни.В предшествующей работе Kesimer и коллеги показали, что аномально высокая концентрация муцинов способствует толщине слизи и неподвижности. Kesimer и его команда также продемонстрировали, что белки муцина, при обычных обстоятельствах, спрятались от клеток в плотно упакованной форме – потому что они настолько большие – и затем они разворачиваются быстро в удлиненные, линейные молекулы, давая слизи последовательность, это должно очистить поверхности воздушной трассы и защитить легкие.
В новом исследовании Kesimer и его команда нашли доказательства, что этот процесс разворачивания муцина не происходит обычно в воздушных трассах CF. В здоровых эпителиальных клетках человека или в человеческой слюне, белки муцина – особенно доминирующий под названием MUC5B – как правило, превращаются в более открытые, линейные формы в течение нескольких минут к нескольким часам того, чтобы быть спрятавшимся. В отличие от этого, MUCB5 от клеток CF обычно оставался в компактной форме.
Электронная микроскопия показала неправильно плотную структуру для MUCB5, спрятавшего клетками CF.Тогда лаборатория Кезимера взяла их работу шаг вперед.
Используя нормальные клетки человека, исследователи просто заблокировали поток ионов хлорида от клеток. Это означало, что водянистый слой, выравнивающий поверхность воздушной трассы, был уменьшен.
Это привело к белкам муцина, сохраняющимся в их компактной форме. Эта блокировка гидратации поверхности воздушной трассы также вызвала увеличенную концентрацию MUCB5.Эта работа предполагает, что истощение нормального водного слоя на поверхностях воздушной трассы – основная причина, почему MUCB5 не открывается обычно.
Кезимер сказал, «Мы сделали эксперименты со слюной, основными клетками человека, и даже трахеями свиней, и они все указали, что обезвоживание – критический фактор».Эта работа предполагает, что методы лечения, чтобы повторно гидратировать подкладку воздушной трассы могли бы восстановить нормальный MUCB5, функционируют и сокращают слизь достаточно, чтобы предоставить преимущество для пациентов.
Клинические испытания уже нашли доказательства, которые вдохнули гипертонический солончак – стерильная соленая вода, которая помогает вернуть нормальный ионный баланс воздушной трассе и повторно гидратироваться, это – разбавляет слизь и замедляет снижение функции легкого.Кроме того, исследователи нацелены на химические связи в белках муцина. Этот подход может разбить неправильно большие и плотные формы MUCB5 в меньшие фрагменты, чтобы принести пользу пациентам CF.
У Kesimer и коллег теперь есть больше доказательств, что это – муцины, которые имеют значение больше всего, и ключ к муцинам – водянистый слой, на который скользит слизь.