Болезнь Хантингтона – это наследственное заболевание со смертельным исходом, которое чаще всего поражает людей среднего возраста нарушениями настроения, неконтролируемыми движениями конечностей и снижением когнитивных функций. За годы до появления симптомов визуализация головного мозга показывает дегенерацию полосатого тела, области мозга, важной для быстрого выбора поведенческих действий. По мере того, как нейроны полосатого тела дегенерируют, их "личность" белки, строительные блоки, которые придают определенным типам клеток их уникальную функцию, постепенно отключаются.
Новое исследование лаборатории института профессора Энн Грейбил обнаружило удивительное исключение из этого правила. Исследователи обнаружили, что на мышиных моделях болезни Хантингтона белок клеточной идентификации MOR1, названный опиоидным рецептором типа Mu, на самом деле становится более распространенным по мере того, как нейроны полосатого тела дегенерируют.
"Это одно из самых ярких иммуногистохимических изменений, которые я когда-либо видел в литературе, посвященной модельным животным с болезнью Хантингтона," – говорит Риома Моригаки, научный сотрудник лаборатории Грейбила и ведущий автор отчета, который работал с Томоко Йошидой и другими в лаборатории Грейбила.
Больше опиоидных рецепторов
MOR1 – это рецептор на поверхности нейронов, который связывается с опиоидами, вырабатываемыми организмом или принимаемыми для снятия боли, такими как морфин. Природный опиоид в головном мозге представляет собой небольшую молекулу, называемую энкефалином, и обычно он вырабатывается теми же нейронами полосатого тела, которые дегенерируют на самых ранних стадиях болезни Хантингтона.
Исследовательская группа предполагает, что полосатое тело увеличивает количество рецепторов MOR1 в моделях болезни Хантингтона, чтобы компенсировать резкое падение уровня энкефалина, но они также считают, что эта повышающая регуляция может играть роль в восприятии вознаграждения.
Предыдущая работа предполагает, что MOR1 имеет различные сигнальные механизмы, связанные с его функцией при восприятии боли и его функцией при поиске лекарств. Эти различные механизмы могут быть связаны с тем фактом, что MOR1 продуцируется как несколько "изоформы," небольшие вариации белка, которые можно прочитать из одного и того же гена. Считается, что изоформа MOR1, обнаруженная в полосатом теле, более важна для поведения, связанного с поиском наркотиков, чем для восприятия боли. Это, в свою очередь, означает, что MOR1 может играть роль в ключевой функции полосатого тела, которая заключается в том, чтобы узнать, какие действия с наибольшей вероятностью приведут к вознаграждению.
"В настоящее время признано, что расстройства настроения могут предшествовать явным двигательным аномалиям у пациентов Хантингтона на многие годы. Это могут быть даже самые тревожные симптомы для пациентов и их семей. Обнаружение того, что этот рецептор для опиоидов становится настолько повышенным в связанных с настроением участках полосатого тела, по крайней мере, в модели заболевания на мышах, может указывать на дисфункцию основного контура, ведущую к этим проблемам," говорит Грейбил.
Подсказки для лечения
MOR1 используется в качестве стандарта для идентификации подмножеств нейронов, которые расположены в небольших кластерах нейронов в полосатом теле, которые ранее обнаружил Грейбил и назвал стриосомами.
"Для меня наиболее волнующим моментом является участие стриатальных компартментов [стриосом] в патогенезе болезни Хантингтона," – говорит Моригаки, который сейчас переехал в Университет Фукошимы в Японии и является практикующим нейрохирургом, который лечит двигательные расстройства.
MOR1-положительные стриосомные нейроны представляют большой интерес отчасти потому, что они имеют прямые связи с теми же нейронами, продуцирующими дофамин, которые, как считается, дегенерируют при болезни Паркинсона. В то время как болезнь Паркинсона характеризуется потерей дофамина и потерей подвижности, болезнь Хантингтона характеризуется взлетами и падениями дофамина и чрезмерными движениями. Фактически, единственными лекарствами, одобренными FDA для лечения болезни Гентингтона, являются препараты, которые минимизируют выброс дофамина, тем самым снижая патологические движения. Но эти методы лечения имеют потенциально серьезные побочные эффекты, такие как депрессия и самоубийство.
Это последнее открытие может дать механистические ключи к разгадке колебаний дофамина при болезни Хантингтона и предоставить возможности для более специфических методов лечения.