У пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19 теломеры значительно короче, согласно исследованию, проведенному исследователями Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO) в сотрудничестве с полевой больницей COVID-IFEMA, опубликованному в журнале Aging. Исследование под руководством Марии А. Бласко, первыми авторами которого являются Рауль Санчес и Ана Гио-Каррион, постулирует, что укорочение теломер в результате вирусной инфекции препятствует регенерации тканей, и именно поэтому значительное число пациентов страдают от длительных осложнений.
Бласко уже разрабатывал терапию для регенерации легочной ткани у пациентов с легочным фиброзом; Теперь она считает, что это лечение, которое должно стать доступным по крайней мере через полтора года, также может помочь тем, у кого остались поражения легких после преодоления COVID-19.
Теломеры и регенерация тканей
Группа теломер и теломераз, возглавляемая Бласко из CNIO, десятилетиями изучает роль теломер в регенерации тканей. Теломеры – это структуры, которые защищают хромосомы в каждой клетке организма. Известно, что длина теломер является показателем старения: каждый раз, когда клетка делится, ее теломеры укорачиваются до тех пор, пока не перестанут выполнять свою защитную функцию, а клетка, которая теперь становится поврежденной, перестает делиться. На протяжении всей жизни клетки постоянно делятся, чтобы регенерировать ткани, и когда они перестают это делать, потому что теломеры слишком короткие, тело стареет.
В последние годы исследователи показали на мышах, что этот процесс можно обратить вспять, активировав выработку теломеразы, фермента, отвечающего за удлинение теломер. У животных активация теломеразы эффективна при лечении заболеваний, связанных со старением и повреждением теломер, таких как фиброз легких.
COVID-19 как регенеративное заболевание
При фиброзе легких на легочной ткани образуются рубцы и она становится жесткой, вызывая прогрессирующую потерю способности дышать. Группа CNIO показала в предыдущих исследованиях, что одной из причин заболевания является повреждение теломер клеток, участвующих в регенерации легочной ткани, пневмоцитов альвеолярного типа II. И это именно те клетки, которыми коронавирус SARS-CoV-2 заражает легочную ткань.
"Когда я прочитал, что альвеолярные пневмоциты II типа вовлечены в COVID-19, я сразу подумал, что могут быть задействованы теломеры," говорит Бласко.
В статье о старении исследователи пишут: "Это привлекло наше внимание, что обычным исходом инфекции SARS-CoV-2, по-видимому, является индукция фенотипа, подобного фиброзу, в легких и почках, что позволяет предположить, что вирусная инфекция может истощать регенеративный потенциал тканей."
Авторы предполагают, что именно короткие теломеры препятствуют регенерации тканей после заражения. Как объясняет Бласко, "мы знаем, что вирус поражает пневмоциты альвеолярного типа II и что эти клетки участвуют в регенерации легких; мы также знаем, что если у них есть теломерные повреждения, они не могут регенерировать, что вызывает фиброз. Это то, что наблюдается у пациентов с поражением легких после COVID-19: мы думаем, что у них развивается фиброз легких, потому что у них более короткие теломеры, что ограничивает регенеративную способность их легких."
Образцы пациентов в полевом госпитале
Данные, представленные в статье «Старение», подтверждают эту гипотезу, обнаруживая связь между большей тяжестью COVID-19 и более короткими теломерами.
Несмотря на трудности, возникающие при проведении исследований в разгар пандемии -"больничные помещения для пациентов с COVID-19 были перегружены," Бласко говорит, что можно было проанализировать теломеры 89 пациентов, поступивших в полевой госпиталь в IFEMA в Мадриде, используя несколько методов.
Как и в общей популяции, средняя длина теломер уменьшалась с увеличением возраста у обследованных пациентов. Кроме того, поскольку наиболее тяжелые пациенты являются одновременно и самыми старыми пациентами, также существует корреляция между более тяжелым заболеванием и меньшей длиной теломер.
Чего нельзя было предвидеть, и это самый важный вывод, так это того, что теломеры у наиболее тяжело больных пациентов были короче, независимо от возраста.
Исследователи пишут: "Интересно, что мы также обнаружили, что пациенты с более тяжелой патологией COVID-19 имеют более короткие теломеры в разном возрасте по сравнению с пациентами с более легкой формой заболевания."
И добавляют: "Эти результаты показывают, что молекулярные признаки старения, такие как наличие коротких теломер, могут влиять на тяжесть патологий COVID-19."
Генная терапия для пациентов с повреждением легких после COVID-19
Теперь исследователи намерены продемонстрировать причинно-следственную связь между уменьшением длины теломер и легочными последствиями COVID-19. Для этого они заражают мышей с короткими теломерами, не способных продуцировать теломеразу, SARS-CoV-2; без теломеразы теломеры не могут быть восстановлены, и, как следствие, регенерация легочной ткани не может происходить. Если гипотеза группы Бласко верна, у мышей с короткими теломерами и без теломеразы должен развиться более тяжелый легочный фиброз, чем у нормальных мышей.
Подтверждение того, что короткие теломеры препятствуют выздоровлению тяжелых пациентов, откроет путь к новым стратегиям лечения, таким как терапия, основанная на активации теломеразы.
"Учитывая, что короткие теломеры снова могут быть удлинены с помощью теломеразы, и учитывая, что в предыдущих исследованиях мы показали, что активация теломеразы оказывает терапевтический эффект на заболевания, связанные с короткими теломерами, такие как фиброз легких, возникает соблазн предположить, что эта терапия может улучшить некоторые патологии, которые остаются у пациентов с COVID-19 после преодоления вирусной инфекции, например, фиброз легких."
В прошлом году CNIO и Автономный университет Барселоны, UAB, создали новую дочернюю компанию Telomere Therapeutics с конкретной целью разработки генной терапии на основе теломеразы для лечения различных патологий, связанных с укорочением теломер, таких как легочные фиброз и фиброз почек. Это был бы потенциально полезный вид терапии для пациентов с остающимся повреждением легких после COVID-19.