Из более чем 700 000 американцев, ежегодно страдающих сердечным приступом, примерно у четверти развивается сердечная недостаточность. Ученые не до конца понимают, как одно состояние приводит к другому, но исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании обнаружили важную подсказку, которая в конечном итоге может привести к новым методам лечения для предотвращения этого состояния.
Сердечная недостаточность может развиться после сердечного приступа из-за долгосрочной повреждающей реакции иммунной системы, которая превращает большую часть сердечной мышцы в жесткую, фиброзную, похожую на шрам ткань. В исследовании, опубликованном сегодня в Журнале клинических исследований, исследователи сообщают, что набор сигнальных белков, производимых в эпикарде, слое специальных клеток, выстилающих сердечную мышцу, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании этого своенравного процесса реакции на повреждение. под контролем.
"Эти данные подчеркивают важность взаимодействия сердца с иммунной системой в ответной реакции после сердечного приступа," сказал соавтор исследования Раджан Джайн, доктор медицины, доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины. "Они намекают на возможность разработки дизайнерских методов лечения, направленных на изменение определенных аспектов иммунной системы в будущем в рамках лечения пациентов, перенесших сердечный приступ. "
Предыдущая работа Эпштейна и его коллег из Пенна показала, что в эпикарде каскад межбелковых взаимодействий, известный как сигнальный путь гиппопотама, происходит в раннем возрасте и важен для нормального развития сердца. Другое исследование показало, что два ключевых компонента пути бегемота, сигнальные белки YAP и TAZ, также способствуют регенерации сердечной мышцы после экспериментального повреждения, подобного сердечному приступу, у новорожденных мышей.
В этом исследовании исследователи изучили роль эпикардиального YAP и TAZ после сердечного приступа в сердце взрослого человека, которое, по сравнению с сердцем плода или новорожденного, гораздо менее способно восстанавливаться после травмы. После экспериментально индуцированного сердечного приступа нормальные взрослые мыши, как и ожидалось, показали небольшое фиброзное изменение в сердце, ограниченное областью, где коронарная артерия была заблокирована, а сердечная мышца была лишена кислорода. Напротив, у взрослых мышей, у которых гены YAP и TAZ были удалены из эпикардиальных клеток непосредственно перед сердечным приступом, наблюдались признаки широко распространенного воспаления и фиброза в сердечной мышце.
"Сердца этих мышей были по существу заключены в фиброзные клетки," Джайн сказал. "Мы обнаружили, что этот экстремальный фиброзный ответ сопровождался снижением функции сердца, напоминающим сердечную недостаточность человека, а также быстрой потерей веса и гораздо более высоким уровнем смертности."
Исследователи обнаружили доказательства того, что белки Hippo-pathway обычно вызывают повышенное производство иммунного белка гамма-интерферона. Последний вызывает регуляторные Т-клетки -"T-regs"- которые обычно успокаивают иммунные реакции и, как было показано в предыдущих исследованиях, уменьшают воспаление сердечной мышцы после сердечного приступа. У мышей без YAP и без TAZ сердечный приступ не смог вызвать обычное повышение выработки гамма-интерферона и рекрутирование T-reg, что привело к развитию воспаления и фиброза.
"Мы надеемся обуздать иммунную систему, как мы делаем это в Пенсильвании для борьбы с раком, чтобы улучшить баланс между образованием рубцов и регенерацией после сердечного приступа," сказал соавтор Джонатан А. Эпштейн, доктор медицины, заместитель декана и главный научный сотрудник Penn Medicine. "Чем больше мы смотрим, тем больше обнаруживаем, что иммунная система во всех отношениях регулирует то, как мы исцеляемся от травм – действуя как дирижер сложного клеточного оркестра."
В следующем эксперименте исследователи применили гидрогель с добавлением гамма-интерферона к сердцам некоторых из этих мутантных мышей сразу после сердечного приступа. Как и предполагалось, искусственное восстановление гамма-интерферона привело к повышению уровня T-reg в сердце и гораздо более умеренному воспалению и фиброзу.
Полученные данные показывают, что эпикардиальный YAP и TAZ важны не только для нормального развития молодых сердец, но и для более здорового процесса восстановления поврежденных сердец взрослых.
Джейн, Эпштейн и их коллеги теперь планируют дальнейшие эксперименты, чтобы более подробно описать вызывающий фиброз иммунный ответ – проект, который может выявить несколько целей для будущих медикаментозных вмешательств для предотвращения сердечной недостаточности у пациентов с сердечным приступом. Команда также планирует разработать мышей, у которых гены YAP и TAZ не удалены, а вместо этого сверхэкспрессируются. "Есть надежда, что более высокий уровень этих белков приведет к заживлению сердца после сердечного приступа без рубцов," Джайн сказал.