Исследователи из Университета Бен-Гуриона в Негеве (BGU) в Беэр-Шеве, Израиль, продемонстрировали, что лечение животных с диабетом альфа-1-антитрипсином (ААТ) после процедуры трансплантации островков устраняет воспаление, которое приводит к неэффективности трансплантации островков. (Статья PNAS № 08-07627: "Монотерапия альфа-1-антитрипсином вызывает иммунную толерантность во время трансплантации островкового аллотрансплантата у мышей") (http: // www.пнас.org / content / 105/42/16236)
Столь же значимые результаты с использованием того же компонента, человеческого AAT, но на альтернативной модели диабета у животных, дополнительно указывают на то, что уменьшение воспаления является ключом к выживанию бета-клеток островков поджелудочной железы (Koulmanda et al. http: // www.пнас.org / content / 105/42/16242). Две отдельные статьи были опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
По словам доктора. Эли Льюис, директор Лаборатории клинических островков BGU, "Мы обнаружили, что, воздействуя на несколько воспалительных молекул с помощью безопасного, нетоксичного и нестероидного препарата, мы можем настолько эффективно блокировать воспаление, что буквально изменяем иммунный ответ, облегчая принятие трансплантата для успешного лечения диабетиков и лиц из группы риска."
Лечение диабетиков трансплантированными клетками островков поджелудочной железы человека может восстановить нормальный уровень глюкозы и избавить пациента от инъекций инсулина. Однако при использовании современных иммуносупрессивных препаратов эти трансплантаты недолговечны из-за основного воспаления, которое разрушает клетки, продуцирующие инсулин, и в течение пяти лет после трансплантации большинство пациентов возвращаются к инъекциям инсулина.
В своем кабинете д-р. Льюис сообщает, что лечение мышей с диабетом сывороточным ингибитором протеазы альфа-1-антитрипсином (ААТ) – естественным противовоспалительным агентом человека – в течение короткого 14-дневного курса монотерапии после трансплантации островков создавало защитное состояние вокруг трансплантата и сохраняло островковые клетки живы и функционируют более 120 дней после прекращения лечения.
"Фактически, после удаления трансплантатов был проведен второй сеанс трансплантации, и, к нашему удивлению, животные приняли тот же штамм островков без дополнительной терапии, в то время как чужеродные островки были соответствующим образом отвергнуты. Их иммунная система была, так сказать, переформатирована человеческим ААТ, чтобы трансплантат был распознан и принят," сказал Льюис.
Доктор. Льюис продолжает, "По-видимому, устранение воспалительного компонента во время трансплантации стимулировало развитие защитной ветви иммунной системы. Действительно, когда привитые островковые клетки были извлечены и исследованы, мы обнаружили повышенное производство противовоспалительных молекул внутри трансплантатов, а также популяцию защитных регуляторных Т-лимфоцитов. Эти специализированные лимфоциты, по-видимому, мигрировали в сторону островковых трансплантатов и располагались на границе между трансплантатом и реципиентом, где они участвовали в обезоруживании иммунных атак, нацеленных на трансплантат."
Трансплантация островков
Трансплантация островков поджелудочной железы человека – жизненно важный вариант для пациентов с диабетом 1 типа. В этой процедуре, которая проводится в более чем 50 центрах по всему миру, островки собираются у доноров вскоре после смерти в стерильной лаборатории. В то же время достигается кандидат на диабетическую трансплантацию и набирается бригада трансплантологов. В этой относительно простой хирургической процедуре островки вводятся в печень под местной анестезией и покрываются минимальной иммуносупрессией, достигается полная независимость от инсулина.
К сожалению, масса островков быстро уменьшается после приживления из-за сильного местного воспаления. Еще более неприятно для трансплантированных клеток отсутствие противовоспалительного покрытия из-за исключения стероидов из протокола иммуносупрессии. По этой причине типичный реципиент островка получит как минимум два трансплантата для восстановления уровня глюкозы. Но, пожалуй, самая обескураживающая информация заключается в том, что пятилетние последующие исследования функции островковых клеток показывают неприемлемо высокую эрозию островков, частично вызванную безудержным продолжающимся воспалением. Следовательно, существует большая потребность в безопасном, осуществимом и эффективном режиме противовоспалительного выживания островков.
"Исследование проводится в критический момент, так как терапия, которую использовали бригады трансплантологов, похоже, отвернулась от пациентов: более 80 процентов реципиентов вернулись к инъекциям инсулина через пять лет," Доктор. Льюис объясняет. "Хотя многие не одобряют этот метод, в нашей статье рекомендуется безопасное, хорошо известное и широко используемое лекарство, обеспечивающее именно то покрытие, которое в настоящее время отсутствует для успешной трансплантации. Фактически, мы почти заменяем потребность в стероидах в этой конкретной ситуации, блокируя воспаление там, где стероиды могли бы."
Человеческий ААТ использовался более 20 лет в виде еженедельных внутривенных инъекций для лечения редкой, но серьезной генетической аномалии, известной как дефицит антитрипсина альфа-1, наиболее частой причины наследственной эмфиземы легких. В этих длительных процедурах AAT продемонстрировал впечатляющие показатели безопасности.
U.S. Еда & Управление лекарственных средств (FDA) уже одобрило клинические испытания на людях, чтобы начать тестирование воздействия ААТ на пациентов с диабетом 1 типа, перенесших трансплантацию островков в Центре здоровья и науки Университета Колорадо. Другие центры клинических испытаний по всему миру в настоящее время проходят оценку.
Проведено параллельное исследование
Исследование, проведенное доктором. Группа Льюиса получает большую научную поддержку благодаря параллельному исследованию, проведенному в Центре трансплантологии Медицинского центра диаконис Бет Исраэль (BIDMC) в Бостоне, штат Массачусетс, где на другой модели диабета у животных была проведена проверка с помощью ААТ, и был получен еще один неожиданный результат.
"Мы думаем, что также будет необходимо восстановить правильную передачу сигналов инсулина, и способ сделать это – устранить любопытное воспалительное состояние, которое существует в мышцах, жирах и других чувствительных к инсулину тканях," говорит автор сопутствующей статьи PNAS Мария Коулманда, Ph.D, директор отдела исследований нечеловеческих приматов в BIDMC. "Мы смогли продемонстрировать, что лечение ААТ – агентом, который ослабляет воспаление, но не подавляет напрямую активацию Т-клеток – устраняет инвазивный инсулит и восстанавливает эугликемию (нормальную концентрацию глюкозы в крови), иммунную толерантность к бета-клеткам, нормальную передачу сигналов инсулина и чувствительность к инсулину. у мышей NOD (не страдающих ожирением от диабета) с недавно начавшимся диабетом 1 типа," она говорит. Их эксперименты показывают, что функциональная масса бета-клеток действительно увеличивалась у мышей NOD, получавших ААТ.
Источник: American Associates, Университет Бен-Гуриона в Негеве