Согласно результатам, представленным на Конгрессе ESMO 2018 в Мюнхене, адъювантное лечение костно-щадящим препаратом золедроновая кислота плюс гормональная терапия летрозолом, ингибитором ароматазы, значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания по сравнению с тамоксифеном у женщин в пременопаузе с положительным гормональным рецептором (HR +). Это первое исследование по оценке этой специфической комбинации при пременопаузальном раке молочной железы и дополняет предыдущие наблюдения с золедроновой кислотой и анастрозолом у женщин в пременопаузе, получающих подавление функции яичников.
Исследования показали снижение рецидивов и смертности от рака молочной железы при применении золедроновой кислоты в сочетании с гормональной терапией при HR + раке груди у женщин в постменопаузе, но преимущества у женщин в пременопаузе ранее были менее очевидны. Золедроновая кислота – это бисфосфонат, который снижает скорость обновления костной ткани; он лицензирован для лечения остеопороза и уменьшения повреждения костей при запущенных формах рака, включая кость, и гиперкальциемию при раке. В отличие от тамоксифена, который блокирует связывание эстрадиола с рецептором эстрогена, летрозол является ингибитором ароматазы, который значительно снижает уровень эстрадиола, но ранее не оценивался при пременопаузальном раке молочной железы.
Исследование фазы 3 HOBOE-2 (Hormonal BOne Effects-2) включало 1065 пациентов с положительным по рецепторам эстрогена / прогестерона ранним раком молочной железы, у которых последний цикл был в течение одного года после рандомизации. Их лечили трипторелином, агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (3.75 мг каждые четыре недели) в течение пяти лет до 55 лет для подавления функции яичников, и почти две трети (63%) получали химиотерапию до рандомизации.
Пациенты были рандомизированы на гормональную терапию тамоксифеном (20 мг / сут) или летрозолом (2 человека).5 мг / день) или комбинированной терапии золедроновой кислотой (4 мг внутривенно каждые шесть месяцев) плюс летрозол (2.5 мг / день) (ZL) при плановой продолжительности лечения пять лет. Исследование было остановлено в начале мая 2018 года после среднего периода наблюдения в 65 месяцев, когда Независимый комитет по мониторингу рекомендовал поделиться данными с Совместной группой исследователей раннего рака молочной железы (EBCTCG), обзор за 2018 год.
Результаты, представленные на ESMO 2018, показали, что у пациентов, получавших ZL, было 32 рецидива рака молочной железы или второго рака молочной железы или не рака молочной железы, что дает 5-летнюю вероятность безрецидивной выживаемости (DFS), равную 0.93. Было 58 событий у пациентов, получавших тамоксифен, и 44 события в группе летрозола, что дает 5-летнюю частоту событий DFS 0.85 и 0.93 соответственно (p = 0.008).
Выживаемость без заболевания была значительно улучшена у пациентов, рандомизированных на группу золедроновой кислоты плюс летрозол, по сравнению с пациентами, получавшими тамоксифен, с абсолютным преимуществом в 8% при 5-летнем DFS. Риск рецидива рака груди или смерти от рака снизился почти вдвое у пациентов, получавших ZL, по сравнению с пациентами, получавшими T (отношение рисков [HR] 0.52, 95% доверительный интервал 0.34-0.80, р = 0.003).
Улучшение DFS с ZL по сравнению с тамоксифеном было замечено во всех подгруппах пациентов, за исключением небольшой подгруппы женщин с опухолями со сверхэкспрессией HER2, которые показали большее преимущество тамоксифена (взаимодействие p = 0.002).
Статистически значимой разницы в DFS при сравнении летрозола и тамоксифена не было (HR 0.72, 95% ДИ 0.48-1.07, р = 0.06) или сравнение ZL с одним летрозолом (HR 0.70, 95% ДИ 0.44-1.12, р = 0.22).
Как и ожидалось, побочные эффекты чаще встречались у пациентов, получавших ZL: 9% пациентов испытывали токсичность 3-4 степени по сравнению с 4% пациентов, получавших T, и 7% пациентов, получавших L. Почти каждый пятый (17%) пациент, получавший ZL, прекратил лечение до 5 лет из-за токсичности или отказа, по сравнению с 7% пациентов, получавших T, и 7% пациентов, получавших L. Среди наиболее опасных побочных эффектов, связанных с исследуемыми препаратами, было четыре случая остеонекроза челюсти в группе ZL.
"HOBOE-2 решительно поддерживает гипотезу о том, что комбинированное лечение ингибитором ароматазы и бисфосфонатом плюс трипторелин может улучшить прогноз у пациенток в пременопаузе с HR-положительным раком молочной железы," сказал ведущий автор проф. Франческо Перроне, директор отдела клинических исследований Института национале тумори, Неаполь, Италия.
Перроне продолжил: "Ранее мы показали, что в комбинации с трипторелином летрозол подавляет уровень эстрадиола намного больше, чем тамоксифен, у пациенток в пременопаузе. И мы знаем, что подавление уровня эстрадиола означает сокращение горючего для развития эндокринно-зависимого рака груди."
Что касается золедроновой кислоты, Перроне сказал: "Наша гипотеза состоит в том, что препарат изменяет костное микросредство, которое является нишей, в которой микрометастазы рака груди остаются в состоянии покоя, потенциально в течение многих лет. Модификации микросреды могут быть летальными для изолированных раковых клеток, что со временем снижает риск отдаленных метастазов." Он объяснил: "Эти два механизма частично независимы и, следовательно, в сумме могут дать дополнительное преимущество."
Рассматривая потенциальное влияние на клиническую практику, Перроне предложил: "Если размер наблюдаемого преимущества подтвердится при более длительном наблюдении, лечение ZL может оказаться очень экономичным методом лечения пременопаузального HR + рака молочной железы." Он отметил, что золедроновая кислота и летрозол – очень дешевые препараты, поэтому их можно широко использовать.
Комментируя исследование ESMO, Роберт Коулман, заслуженный профессор медицинской онкологии Университета Шеффилда, Великобритания, сказал: "Полученные данные дополняют имеющуюся информацию в поддержку использования более интенсивного лечения ингибитором ароматазы и бисфосфонатом у женщин с высоким риском рецидива, либо из-за поражения узлов, либо из-за высокосортных или крупных опухолей." Он отметил: "Оба лечения усиливают токсичность по сравнению с тамоксифеном, поэтому их лучше всего ограничивать женщинам с промежуточным или высоким риском, когда соотношение риска и пользы может быть приемлемым."
Коулман предупредил, что исследование было недостаточно мощным, с недостаточным количеством событий для статистической достоверности результатов. Добавил он: "Это исследование не является окончательным, но дополняет информацию об этих двух подходах к лечению и будет способствовать текущему метаанализу EBCTCG." Он считал, что дальнейшие испытания ингибиторов ароматазы и бисфосфонатов маловероятны, поскольку сейчас основное внимание уделяется добавлению других целевых препаратов.