Исследовательская группа под руководством Св. Иммунологи детской исследовательской больницы Джуда обнаружили, как набор белков задерживает "палач" механизм, который убивает поврежденные или инфицированные клетки в процессе, называемом некроптозом. Ученые считают, что открытие может иметь широкое клиническое значение, если исследователи смогут разработать лекарства для управления механизмами спасения клеток.
По словам исследователей, средства спасения, которые предотвращают некроптоз пересаженных органов, могут уменьшить повреждение трансплантата, вызванное нехваткой кислорода. Лекарства, спасающие клетки от некроптоза, также могут помочь предотвратить повреждение тканей, лишенных крови, в результате сердечного приступа и инсульта. В таких случаях восстановление кровотока и оксигенации вызывает воспаление, которое убивает ткани.
Исследователи заявили, что лекарства, спасающие клетки, также могут препятствовать распространению рака, защищая клетки кровеносных сосудов от уничтожения опухолевыми клетками. Опухолевые клетки покидают кровоток и распространяются по организму, убивая кровеносные сосуды. Блокирование механизмов спасения также может оказаться полезным при лечении рака за счет увеличения гибели раковых клеток от некроптоза.
При лечении нейродегенеративных расстройств, таких как БАС, также известного как болезнь Лу Герига, активация механизмов спасения может помочь предотвратить гибель клеток мозга.
А при лечении вирусных инфекций, таких как грипп, экстренное лечение может продлить жизнь клеток, инфицированных вирусом, так что иммунная система организма будет более активна для борьбы с инфекцией.
Исследователями руководил Дуглас Грин, доктор философии.D., кафедра Св. Джуд Отделение иммунологии. Первым автором был И-Нань Гун, Ph.D., ученый в лаборатории Грина. Исследование опубликовано в журнале Cell.
Ученые знали, что "палач" при некроптозе был белок под названием MLKL. Когда MLKL активируется механизмом некроптоза, он вызывает прокалывание плазматической мембраны, окружающей клетку, в конечном итоге убивая ее. Однако улица Св. Ученые Джуд обнаружили, как клетки могут выжить при некроптозе.
Исследователи показали, что плазматическая мембрана может восстанавливаться, образуя "пузыри" сломанной плазматической мембраны, которая отделилась бы от клетки, чтобы восстановить отверстия.
Эксперименты показали, что набор белков под названием ESCRT-III отвечает за формирование репарационных пузырей. Исследование также показало, что ESCRT-III задерживает или предотвращает некроптоз, восстанавливая разрывы в плазматической мембране. Задержка давала умирающим клеткам время для выпуска сигналов, предупреждающих окружающие клетки о наличии вирусной инфекции.
Исследователи также обнаружили, что активация MLKL не является точкой невозврата для выживания клеток и что ESCRT-III может реанимировать поврежденные клетки.
В экспериментах, связанных с трансплантацией, исследователи измерили уровни активированного белка MLKL в образцах тканей почек, используемых при трансплантации. Такие клетки испытывают стресс во время трансплантации, и исследователи подозревали, что у клеток будут признаки некроптоза. Ученые обнаружили, что, хотя MLKL был активирован в клетках почек после трансплантации, клетки не умирали, и эта защита коррелировала с увеличением уровней ESCRT-III механизма, необходимого для восстановления клеток с активным MLKL.
Грин подчеркнул, что текущие результаты только "наводящий на размышления" на этом этапе, поскольку эксперименты проводились на клеточных культурах и образцах тканей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, что спасательные механизмы функционируют во всех органах. Например, исследователи работают с клиницистами, чтобы выяснить, может ли ESCRT-III способствовать выживаемости трансплантата.
Исследование Грина и его коллег также будет направлено на обнаружение биологических сигналов, регулирующих ESCRT-III, чтобы обеспечить более точное управление спасательными механизмами. Эти исследования могут дать лекарства для регулирования процесса спасения, сказал Грин.
Зеленая лаборатория имеет долгую историю новаторских исследований двух форм гибели клеток – апоптоза и некроптоза. В 1995 году Грин и его коллеги обнаружили характерное событие, характерное для апоптоза. Это событие представляет собой движение жировой молекулы, называемой фосфатидилсерином, изнутри плазматической мембраны наружу. Это исследование показало, что движение фосфатидилсерина является признаком некроптоза.