Исследователи из Упсальского университета разработали метод выявления функциональных мутаций и их влияния на гены, имеющие отношение к развитию глиобластомы – злокачественной опухоли головного мозга с очень плохим прогнозом. Исследование опубликовано в Genome Biology.
Геном человека состоит из почти 22000 генов. Многие исследования изучали почти два процента нашей ДНК, которая производит белки. Намного меньше известно о 98%, которые не кодируют белок. Однако эти некодирующие области содержат важную информацию и регулируют, активен ли ген в разных тканях, на разных стадиях развития и при таких заболеваниях, как рак.
Рак вызывается мутациями, которые приводят к неконтролируемому делению клеток. Один из самых агрессивных видов рака – глиобластома, форма опухоли головного мозга с очень плохим прогнозом. Относительно мало известно о том, как мутации в некодирующих областях вызывают глиобластому. Чтобы восполнить этот пробел в знаниях, исследователи из Упсальского университета выполнили полногеномное секвенирование ДНК в опухолевых тканях пациентов с глиобластомой и проанализировали выявленные мутации.
"Одна из наших ключевых задач состояла в том, чтобы определить функциональные мутации, связанные с регуляторными элементами и потенциальную значимость для развития раковых клеток, и отличить их от всех случайных вариаций без предполагаемой значимости," говорит профессор Карин Форсберг-Нильссон с кафедры иммунологии, генетики и патологии Упсальского университета.
Исследователи предположили, что последовательности ДНК, которые оставались неизменными у млекопитающих на протяжении всей эволюции, вероятно, будут выполнять важные функции. Таким образом, они пересекли тысячи найденных мутаций с информацией об эволюционной сохранности генетических областей, в которых лежат мутации.
"Мы решили сосредоточиться на подмножестве мутаций в наиболее хорошо сохранившихся генетических областях, которые могут повлиять на регуляцию генов," говорит профессор Керстин-Линдблад-То на кафедре медицинской биохимии и микробиологии Упсальского университета, а также Института Броуда (США).
Исследователи подтвердили свои результаты, используя ген SEMA3C, отчасти потому, что они обнаружили большое количество мутаций в некодирующих регуляторных областях рядом с этим геном, а отчасти потому, что предыдущие результаты, полученные другими исследователями, предполагают, что SEMA3C связан с плохим прогнозом рака.
"Мы изучили, как мутации в некодирующих областях влияют на функцию и активность SEMA3C. Наши результаты показывают, что специфическая, эволюционно консервативная мутация в непосредственной близости от SEMA3C нарушает связывание определенных белков, задачей которых является связывание генов и регулирование их активности," говорит Форсберг-Нильссон.
Исследование также идентифицирует более 200 других генов, обогащенных некодирующими мутациями в соответствующих регионах. Вероятно, они обладают регуляторным потенциалом, что способствует дальнейшему увеличению количества генов, имеющих отношение к развитию опухолей головного мозга.
"Наши результаты подтверждают важность связи между генетическими изменениями в некодирующих регионах, их биологической функцией и патологией заболевания," заключает Форсберг-Нильссон.