Ученые из Исследовательского института Скриппса (TSRI) обнаружили, что два имитирующих эстроген соединения, обнаруженные во многих продуктах питания, по-видимому, полностью меняют эффекты палбоциклиба / летрозола, популярной комбинации лекарств для лечения рака груди.
Исследование, опубликованное сегодня в журнале Cell Chemical Biology, предполагает, что воздействие химических соединений, называемых ксеноэстрогенами, может значительно снизить эффективность лечения рака антиэстрогенами.
"Пациентам с раком груди, принимающим палбоциклиб / летрозол, следует подумать об ограничении их воздействия на продукты, содержащие ксеноэстрогены," говорит Гэри Сюздак, доктор философии, старший автор исследования и старший директор Центра метаболомики Скриппса TSRI.
Комбинированная терапия палбоциклибом и летрозолом одобрена U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2015 году после клинических испытаний показало, что оно вдвое увеличило время выживания без прогрессирования у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена (ER). Летрозол блокирует выработку эстрогена, тем самым снижая стимуляцию стимуляции роста ER на клетках рака молочной железы. Палбоциклиб блокирует другой сигнальный путь, препятствуя делению клеток. Комбинация теперь является одним из стандартных методов лечения ER-положительного рака молочной железы.
Сюздак и его коллеги, в том числе первый и ведущий автор Бенедикт Варт, доктор философии, затем приглашенный научный сотрудник Эрвина-Шредингера в лаборатории Сюздак, использовали передовые технологии метаболомики для анализа воздействия палбоциклиба / летрозола на клетки рака молочной железы. Метаболомические исследования детализируют метаболомы клеток – популяции метаболитов, низкомолекулярные конечные продукты клеточных процессов.
"Путем профилирования клеточных метаболомов с лекарственным лечением и без него мы можем получить очень полезную информацию, например, о биологических путях, нарушенных лекарством," говорит Сюздак, профессор химии, молекулярной и вычислительной биологии.
Их анализ показал, что ни один палбоциклиб, ни один летрозол не оказали сильного влияния на метаболиты в ER-положительной клеточной линии рака молочной железы. Однако эта комбинация оказала поразительно большое влияние. "Комбинация имела гораздо более выраженный эффект на метаболиты, связанные с ростом клеток, что согласуется с результатами клинических испытаний," Варт говорит.
Исследователи рака все больше обеспокоены тем, что ксеноэстрогены в пище и воде могут усиливать рост эстрогеновых раковых образований, а также снижать эффективность антиэстрогенных препаратов, таких как летрозол. Поэтому ученые TSRI исследовали клетки рака груди, обработанные палбоциклибом / летрозолом, чтобы увидеть, как изменилась популяция их метаболитов, когда они также подверглись воздействию двух обычных диетических ксеноэстрогенов: зеараленона и генистеина.
Зеараленон вырабатывается грибами, заселяющими кукурузу, ячмень, пшеницу и другие зерновые культуры. Это было связано с врожденными дефектами и аномальным половым развитием у свиней и другого домашнего скота, и подозревается, что оно вызвало вспышку раннего развития груди у девочек в Пуэрто-Рико в 1970-х годах. Генистеин вырабатывается некоторыми растениями, включая соевые бобы, и часто в высокой концентрации содержится в пищевых добавках, богатых фитоэстрогенами.
Исследователи обнаружили, что даже при использовании очень низких доз, аналогичных обычным диетическим воздействиям, оба модельных ксеноэстрогена в значительной степени обращали метаболомное воздействие комбинации лекарств от рака. "Это включало многие ключевые метаболиты," говорит Сюздак.
Под влиянием любого ксеноэстрогена клетки рака груди также возобновили пролиферацию со скоростью, сравнимой со скоростью, наблюдаемой при отсутствии медикаментозного лечения.
"Интересно, что даже небольшого фонового воздействия этих ксеноэстрогенов было достаточно, чтобы повлиять на эффект терапии до такой степени," говорит Варт, который сейчас является доцентом факультета пищевой химии Венского университета & Токсикология.
Результаты показывают, что эти диетические ксеноэстрогены действительно могут влиять на результаты лечения рака, а генистеин и зеараленон – лишь два из многих ксеноэстрогенов, обычно присутствующих в рационе человека. "Существует высокая вероятность того, что другие ксеноэстрогены будут противодействовать терапии аналогичным образом," Сюздак говорит.
Исследователи подчеркнули, что влияние ксеноэстрогенов на здоровье и на гормонально-целевую терапию является недостаточно изученной и недостаточно финансируемой областью исследований.
"Обычно мы очень мало знаем о взаимодействии биоактивных соединений, которым мы подвергаемся через нашу пищу или окружающую среду, с лекарственными препаратами," Варт говорит. "Итак, в этой области, вероятно, еще предстоит сделать много клинически значимых открытий."
"Что меня интригует, так это то, что метаболомика может использоваться для идентификации активных метаболитов, которые являются терапевтически полезными, или, как в данном случае, экзогенных метаболитов грибов и растений, которые вредны," Сюздак говорит. "Очевидно, что метаболиты могут оказывать значительное влияние на терапевтическое воздействие."