Ключевой клеточный сигнал обеспечивает жизненно важный баланс между способностью организма уничтожать вторгшиеся микробы и его необходимостью предотвращать аутоиммунные заболевания, при которых иммунные клетки атакуют собственные ткани организма. Это результаты исследования, проведенного учеными из Медицинского центра Нью-Йорка в Лангоне и опубликованного 31 мая в журнале Immunity.
В частности, исследование на мышах и людях показало, что определенный тип сигнала на основе кальция регулирует производство двух типов иммунных клеток: Т-фолликулярные вспомогательные клетки, которые вызывают массовую реакцию организма на вторжение организмов; и Т-фолликулярные регуляторные клетки, которые снижают эту реакцию, как только инфекция прекращается. Иммунные клетки создают химические вещества, которые убивают микробы и вызывают воспаление, которое может разрушать ткани на слишком высоком уровне.
"Мы обнаружили, что кальциевые сигналы играют жизненно важную роль в поддержании тонкого баланса иммунной системы, повышая и понижая реакцию в нужное время," говорит старший автор Стефан Феске, доктор медицины, доцент кафедры патологии Нью-Йоркского университета в Лангоне. "Дальнейшее применение наших результатов может включать в себя точную настройку кальциевых сигналов для усиления иммунного ответа на противогриппозные вакцины для пожилых людей или разработку новых вариантов для пациентов с хроническими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями.
"Наши результаты также своевременны, потому что в настоящее время в этой области изучается, может ли класс препаратов, называемый ингибиторами кальциевых каналов CRAC, быть полезен при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний," Феске добавляет. "Исследователям необходимо будет тщательно взвесить потенциальные преимущества и возможность того, что эти препараты влияют на нашу способность бороться с инфекциями."
На основе заряда
Результаты исследования вращаются вокруг того факта, что каждая человеческая клетка перекачивает заряженные частицы, такие как кальций, внутрь и наружу по каналам, создавая дисбаланс вдоль клеточных мембран. Получив правильный сигнал, клетки открывают каналы, позволяя частицам возвращаться обратно под действием электрической силы, при этом поток заряда действует как электрический выключатель, который воздействует на процессы в клетках.
В текущем исследовании исследовательская группа обнаружила, что один из типов притока кальция – поступление кальция, управляемое хранилищем (SOCE), – увеличивает или уменьшает иммунные реакции, контролируя "решение" иммунными клетками, чтобы стать либо Т-фолликулярными хелперами, либо Т-фолликулярными регуляторными клетками. По словам авторов, SOCE управляет фолликулярным Т-клеточным происхождением, взаимодействуя с факторами транскрипции, такими как NFAT, IRF4 и BATF, белками, которые прикрепляются к цепи ДНК и включают наборы генов.
Исследовательская группа также впервые показала, как этот тип поступления кальция через регуляцию фолликулярных Т-клеток регулирует образование и распад зародышевых центров. В таких центрах рабочие лошадки иммунной системы – Т- и В-клетки – вместе производят огромное количество немного разных антител, иммунных белков, которые накапливаются в системе и удаляют из нее вторгшиеся микробы.
Хотя фолликулярные Т-хелперные клетки жизненно важны для эффективных иммунных реакций, они также могут ненадлежащим образом помогать В-клеткам производить "авто" антитела, которые распознают собственные клетки организма как чужеродные и атакуют их. Это касается почек больных волчанкой и суставов пациентов с ревматоидным артритом. Текущее исследование показало, что SOCE уравновешивает иммунную систему, вырабатывая антитела и подавляя аутоантитела по мере необходимости.
В ходе исследования было четко установлено, что поступление кальция в Т-клетки происходит через каналы, называемые каналами, активируемыми высвобождением кальция (CRAC), и что такая передача сигналов регулируется белками, называемыми STIM1 и STIM2. Новое исследование показало, что мыши, генетически сконструированные с отсутствием генов этих белков, гораздо менее способны создавать ответы антител на вирусную инфекцию. Без нормальной кальциевой передачи сигналов мыши не могли образовывать нормальные зародышевые центры и умирали преждевременно. В то же время было обнаружено, что стареющие мыши более восприимчивы к развитию аутоиммунных заболеваний из-за увеличивающегося дисбаланса между Т-фолликулярными хелперами и регуляторными клетками.
"Функция SOCE через каналы CRAC является двоякой: она регулирует транскрипционное программирование Т-регуляторных клеток, чтобы предотвратить нацеливание аутоантител на собственные белки организма в промежутках между инфекциями," говорит первый автор Мартин Ваэт, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Феске. "SOCE также важен для созревания Т-фолликулярных вспомогательных клеток и выработки антител в ответ на вторжение вирусов."
Наряду с результатами, полученными на мышах, группа исследователей изучила опыт пациентов-людей с редким заболеванием (30 пациентов по всему миру), называемым CRAC-каннелопатией, которое вызвано генетическими мутациями в канале CRAC. Эти пациенты чрезвычайно восприимчивы к инфекциям в раннем возрасте, а также к аутоиммунным заболеваниям. Одна из целей исследования – помочь этим пациентам, а также всем тем, кто страдает более распространенными заболеваниями, связанными с иммунитетом.