Сочетая новую технологию полногеномного секвенирования с классическими генетическими подходами к пониманию наследственных заболеваний, генетики из Медицинского центра Университета Дьюка и их коллеги из Джона Хопкинса обнаружили две генные мутации, которые вызывают метахондроматоз, редкое наследственное заболевание, которое приводит к наросту костей, обычно на руках. и ноги.
Они сделали это, секвенировав весь геном всего лишь одного человека.
Традиционно редкие наследственные заболевания (иногда называемые "Менделевский" болезни, относящиеся к тем, которые вызваны мутациями в одном гене и передаются по классическим генетическим паттернам) были изучены с использованием подхода, называемого "связь" в котором небольшое количество маркеров оценивается на совместное наследование с заболеванием. По словам Дэвида Гольдштейна, этот подход был успешным во многих случаях, но он может занять очень много времени и оказался безуспешным в 1500 исследованиях, в которых предполагается наличие гена, унаследованного по менделевскому образцу, но не обнаруженного. , Доктор философии, директор Центра вариации генома человека в Duke.
Гольдштейн говорит, что новая стратегия, которую его команда использовала для поиска мутаций, вызывающих метахондроматоз, позволяет быстрее идентифицировать менделевские гены. "Но, что, возможно, более важно, это может позволить нам идентифицировать множество менделевских генов, которые было трудно определить с помощью традиционных анализов."
Возможность изучить генетические причины метахондроматоза появилась, когда Гольдштейн читал лекции в Университете Джонса Хопкинса. Нара Собрейра, аспирантка в области генетики человека в Хопкинсе и ведущий автор исследования, сказала Гольдштейну, что изучает небольшую семью, в которую входят шесть человек из четырех поколений, страдающих метахондроматозом.
Исследовательская группа выбрала одного члена семьи и секвенировала весь геном этого человека. Затем они использовали данные из данных о частичном сцеплении от других членов семьи, чтобы определить области в геноме, где с наибольшей вероятностью будут обнаружены потенциально причинные мутации. Анализ выявил шесть вероятных областей, на которые приходится около одного процента всего генома. "Такое количество генетического материала будет очень сложно секвенировать с использованием традиционных стратегий," сказал Гольдштейн.
Команда использовала секвенирование всего генома для обнуления крошечной цепочки из 11 пар оснований, удаленных из четвертого экзона гена PTPN11. Они обнаружили, что все члены семьи, пораженные метахондроматозом, несли эту мутацию. Исследователи подтвердили изменение PTPN11 как причину заболевания, когда они обнаружили другую мутацию в том же гене во второй семье с историей болезни, которая также проявлялась у всех людей, страдающих этим расстройством. Предполагалось, что обе мутации приведут к потере функции или неспособности организма производить белок, необходимый для нормального развития.
Исследователи также секвенировали экзон 4 PTPN11 – местонахождение причинных мутаций – у 469 несвязанных контрольных групп, но не обнаружили никаких мутаций в гене в этой группе.
Элизабет Цирулли, аспирантка Duke, ведущий автор и член команды Гольдштейна, говорит, что это первый случай, когда бессмысленные мутации в PTPN11 – ошибки, выводящие из строя белок – были описаны при заболеваниях человека. "Следующим шагом будет выяснить, как эта мутация напрямую способствует развитию метахондроматоза," она сказала.
Собрейра сказал, что обнаружение гена, вызывающего метахондроматоз, может также выявить молекулярную основу других заболеваний, таких как синдром Маффуччи и болезнь Оллье, поскольку люди с этими расстройствами имеют схожие физические характеристики с теми, у кого есть метахондроматоз.
Гольдштейн говорит, что исследование дополняет небольшой, но постоянно растущий список примеров, когда подходы к полногеномному секвенированию успешно выявляли редкие, высокопенетрантные факторы риска заболеваний. Пенетрантность – это мера того, насколько мутация может вызывать заболевание.
"Тот факт, что доказательства связи смогли сузить наш поиск вариантов до лишь части того, что могло бы быть в противном случае, значительно сократило время нашего исследования," Гольдштейн говорит. Он говорит, что одной интересной особенностью этого исследования является то, что первоначальные доказательства связи были весьма скромными, приближаясь к тому типу доказательств связи, которые иногда наблюдаются в больших, множественных семьях для общих заболеваний. "Поэтому мы надеемся, что такого рода семейное секвенирование может оказаться полезным при изучении генетических вариантов, участвующих в более распространенных заболеваниях."