«Мы знаем, что большинство раковых образований вызвано генетическими мутациями. И мы знаем некоторые механизмы, которые вызывают эти мутации, например ультрафиолетовая радиация может вызвать мутации, которые приводят к раку кожи, и курение может вызвать мутации то лидерство к раку легких. Но есть еще много случаев рака, при которых мы не знаем источник мутаций.
Семья APOBEC3 может объяснить, как созданы некоторые из этих мутаций. На самом деле APOBEC3A может быть активирован во многих отношениях – не только с инфекцией HPV – и ее действие может вести процент опухолеродных мутаций через многие типы рака», говорит Дохун Пайеон, доктор философии, следователь в Онкологическом центре МЕДИ и адъюнкт-профессор в Отделе Иммунологии и Микробиологии в Медицинской школе МЕДИ.Определенно, данные из Атласа Генома Рака показали подписи APOBEC3-установленных мутаций в гене PIK3CA приблизительно 40 процентов положительных HPV раковых образований в голове и шее, но только приблизительно 10 процентов отрицательных HPV раковых образований в голове и шее.
Добавление к этой основной сюжетной линии APOBEC3A-установленного oncogenesis было тем, что выражение APOBEC3A было намного выше при положительных HPV раковых образованиях.«Недавно, приблизительно четыре года назад, исследователи геномики рака нашли интересные подписи мутации в ДНК раковых клеток, показав, что эти мутации были вызваны ферментами APOBEC3. Наше исследование показывает, что значительная часть мутаций при положительных HPV раковых образованиях потенциально вызвана одним из этих ферментов APOBEC3», говорит Пайеон.Интересно, эта система, которая так в большой степени рискует повреждать ДНК хозяина, не работает так хорошо против ее намеченной цели – APOBEC3A успешно не устраняет вирус HPV, который остается как хроническая инфекция.
«У нас есть другая бумага с 2015, показывая, что HPV пересмотрел их геном против этого фермента APOBEC3, изменившись и уменьшив целевые последовательности в их собственной ДНК», говорит Пайеон. Если APOBEC3 не признает его целевую последовательность, он не прерывает ДНК. «В этом мы видим сложную гонку эволюции – хозяин развивает систему APOBEC3, чтобы предназначаться для вирусов, но тогда вирусы развивают свою ДНК, чтобы уклониться от APOBEC3. Мы не ни в какой конечной точке эволюции – что мы можем видеть, попытка нашего тела использовать эту систему APOBEC3, чтобы помочь ему развиться более быстро в ответ на вирус».
Pyeon указывает, что, потому что APOBEC3A – фермент, это, вероятно, было бы восприимчиво к разработке лекарственного средства, нацеленной на остановку ее действия. Однако фермент не что-то, что действует однажды – он хронически поднят наряду с инфекцией HPV, приведя к годам или десятилетиям более высоких темпов мутации.
Кроме того, этот механизм описывает, как рак может начаться – как только рак существует, запрещение APOBEC3A было бы общеизвестным «захватом двери сарая после того, как лошадь убежала».«Это должно было бы быть стратегией профилактики рака», говорит Пайеон. «Возможно, если Вы заражены HPV или имеете особенно высокие уровни APOBEC3A, у Вас мог бы быть препарат, чтобы предотвратить любые значительные мутации».
На стороне лечения Pyeon указывает, что подписи APOBEC3-установленных мутаций могли быть целями новых иммунотерапий рака.«Теперь, когда мы можем признать клетки, измененные APOBEC3, мы могли преподавать опухоли основанные на неоантигене иммунотерапии, чтобы признать эти клетки также», говорит Пайеон.