Исследование, проведенное учеными из Института Бабрахама в сотрудничестве с Институтом Велкома Сэнгера, показало, как вариации в небелковой кодирующей области «темной материи» генома могут сделать пациентов восприимчивыми к сложным аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, таким как воспалительное заболевание кишечника. Исследование на мышах и клетках человека выявило ключевой генетический переключатель, который помогает контролировать иммунные реакции. Исследование, опубликованное сегодня в ведущем научном журнале Nature, при сотрудничестве с научно-исследовательскими учреждениями в Великобритании и во всем мире, определяет новую потенциальную терапевтическую цель для лечения воспалительных заболеваний.
За последние двадцать лет генетическая основа предрасположенности к сложным аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, таким как болезнь Крона, язвенный колит, диабет 1 типа и астма, сузилась до определенного участка хромосомы 11. Эта работа включала крупномасштабные общегеномные ассоциативные исследования (GWAS) – общегеномное сравнение геномов людей с заболеванием или без него, чтобы выделить области вариаций в коде ДНК. Это может выявить потенциальные генетические причины и выявить возможные мишени для лекарств.
Однако большинство генетических вариаций, ответственных за предрасположенность к сложным иммунным и аллергическим заболеваниям, сосредоточены в областях генома, которые не кодируют белки – «темной материи» генома. Это означает, что не всегда есть четкая генная цель для дальнейшего исследования и разработки методов лечения.
Недавние успехи в подходах, основанных на секвенировании, показали, что эти связанные с заболеванием генетические изменения сосредоточены в областях ДНК, называемых энхансерами, которые действуют как переключатели, точно регулируя экспрессию генов. Дальнейшие технологические разработки позволили ученым составить карту физических взаимодействий между различными удаленными частями генома в трехмерном пространстве, чтобы они могли соединять энхансеры в некодирующих областях со своим целевым геном.
Чтобы получить представление о воспалительных заболеваниях, большая группа исследователей использовала эти методы для изучения загадочной небелковой области генома, генетические вариации которой связаны с повышенным риском иммунных заболеваний. Они определили элемент энхансера, который необходим для «миротворцев» иммунной системы и медиаторов иммунного ответа, регуляторных Т-клеток (Treg), чтобы сбалансировать иммунный ответ.
Ведущий научный сотрудник и руководитель группы Института Бабраама, д-р. Рахул Ройчудхури сказал: "Иммунной системе нужен способ предотвращения реакций на безвредные собственные и чужеродные вещества, и Treg-клетки играют жизненно важную роль в этом. Они также имеют решающее значение для поддержания баланса в иммунной системе, так что наши иммунные реакции контролируются во время инфекций. Treg представляют собой лишь небольшой процент клеток, составляющих нашу полную иммунную систему, но они необходимы; без них мы умираем от чрезмерного воспаления. Несмотря на эту важную роль, имеется мало доказательств, однозначно связывающих генетические вариации, которые делают некоторых людей предрасположенными к воспалительным заболеваниям, с изменениями в функции Treg. Оказывается, районы, не кодирующие белки, предоставили нам возможность решить этот важный вопрос в полевых условиях."
Эволюция протянула исследователям руку помощи. Исследователи воспользовались преимуществом подхода, называемого общей синтенией, при котором не только гены сохраняются между видами, но и целая часть генома. Подобно обнаружению части вашей книжной коллекции, дублированной в доме вашего соседа, включая порядок их расположения на книжной полке.
Они использовали это геномное сходство, чтобы перевести то, что было известно об энхансере в геном человека, и найти соответствующую область у мышей. Затем они исследовали биологический эффект удаления энхансера с использованием моделей мышей.
Исследователи обнаружили, что элемент энхансера контролирует экспрессию гена в клетках Treg, который кодирует белок под названием GARP (преобладающий гликопротеин А). Они показали, что удаление этого элемента-энхансера вызывает потерю белка GARP в Treg-клетках и неконтролируемый ответ на вызванное воспаление слизистой оболочки толстой кишки. Это продемонстрировало, что энхансер необходим для Treg-опосредованного подавления колита, при этом белок GARP играет роль в контроле иммунной системы.
Аналогичный эффект наблюдался в Treg-клетках человека от здоровых доноров крови. Исследователи определили область энхансера, на активность которой повлияла генетическая изменчивость, особенно в Treg-клетках. Энхансер напрямую взаимодействовал с человеческой формой того же гена, и геномные вариации, возникающие в элементе энхансера, были связаны со сниженной экспрессией GARP.
Доктор. Гося Трынка, старший автор статьи из Wellcome Sanger Institute и Open Targets, сказал: "Генетическая изменчивость дает важные ключи к разгадке болезненных процессов, на которые могут воздействовать лекарственные препараты. В наших совместных усилиях мы объединили исследования на людях и мышах, чтобы получить бесценное понимание сложных процессов, лежащих в основе иммунных заболеваний. Это определило GARP как многообещающую новую мишень для лекарств и приблизило нас к разработке более эффективных методов лечения людей, страдающих такими заболеваниями, как астма или воспалительные заболевания кишечника."
Доктор. Ройчудхури заключает: "Десятилетия исследований выявили вариации в наших геномах, которые делают некоторых из нас более восприимчивыми к воспалительным заболеваниям, чем другие. Однако было очень сложно понять, как эти вариации связаны с иммунными заболеваниями, поскольку многие из них происходят в регионах, не кодирующих белки, и поэтому последствия этих изменений плохо изучены. Подобные исследования позволят нам связать генетические переключатели, которые обычно находятся в таких связанных с заболеванием некодирующих областях, с генами, которые они контролируют в разных типах клеток. Это позволит по-новому взглянуть на типы клеток и гены, лежащие в основе биологии заболевания, и предоставит новые цели для терапевтических разработок."