Белок, способствующий воспалению, запускает деактивацию опухолевого супрессора, который обычно блокирует образование рака через сигнальный путь NOTCH, сообщает сегодня в Molecular Cell группа исследователей под руководством ученых из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета.
Работая с клеточными линиями рака печени, команда обнаружила механизм, с помощью которого фактор некроза опухоли альфа (TNFα) стимулирует образование опухоли, сказал старший автор Mien-Chie Hung, Ph.D., профессор и заведующий кафедрой молекулярной и клеточной онкологии доктора медицины Андерсона. Хунг также является вице-президентом доктора медицины Андерсона по фундаментальным исследованиям.
"Мы обнаружили перекрестную связь между воспалением TNFα и сигнальными путями NOTCH, которые, как известно, по отдельности способствуют развитию и росту рака," Хунг сказал. Рак печени – один из нескольких видов рака, в том числе рака поджелудочной железы и груди, связанных с воспалением.
Их результаты могут иметь потенциальное значение для нового класса противораковых препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания. "Фармацевтические компании разрабатывают ингибиторы NOTCH," Хунг сказал. "TNFα теперь представляет собой потенциальный механизм резистентности, который активирует передачу сигналов NOTCH нетрадиционным способом."
Пути соединения также объединяются при раке толстой кишки, легких и простаты
"Кроме того, совместная активация этих двух путей наблюдалась также при раке толстой кишки, легких и предстательной железы, что позволяет предположить, что перекрестные помехи между этими двумя путями могут иметь большее значение," Хунг сказал.
Тем не менее, TNFα также дает возможность персонализировать терапию, сказал Хунг. Присутствие TNFα или отдельного белка, который он активирует, называемого IKK-альфа, может служить полезными биомаркерами для руководства лечением.
"Если у пациента активирован только NOTCH, то может работать только ингибитор NOTCH. Но если TNFα или IKKα также активируются, тогда один ингибитор NOTCH может не работать очень хорошо, и будет оправдана комбинированная терапия," Хунг сказал.
"Мы попробуем это на модели животных, а затем перейдем к клиническим испытаниям, если это подтвердится," Хунг сказал.
Путь от воспаления к раку печени
В серии экспериментов Хунг и его коллеги соединили следующий молекулярный каскад:
В опухолях рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) IKKα, фосфорилированная версия FOXA2 и NOTCH1 экспрессируются сильнее, чем в нормальной ткани печени. Команда обнаружила, что экспрессия всех трех коррелирована в опухолях рака печени.
Авторы приходят к выводу, что выявление связи между путями TNFα и NOTCH1 обеспечивает новую отправную точку для понимания молекулярной основы роста опухоли, связанной с TNFα, и для определения новых мишеней для терапии рака.
По словам Хун, поиск способов ингибировать фосфорилирование FOXA2 или активировать NUMB предоставит новые возможности для лечения и, возможно, предотвращения рака.