Было одобрено несколько эффективных методов лечения рака яичников, самого смертоносного из всех видов рака, поражающих женскую репродуктивную систему. Теперь новое исследование Института Вистар демонстрирует, как лекарство, уже проходящее клинические испытания, может быть использовано для повышения противоопухолевого иммунитета и побудить Т-клетки напрямую воздействовать на рак при минимизации побочных эффектов. Результаты опубликованы в журнале Cell Reports.
Значительный интерес вызывает белок запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) и его лиганд (PD-L1), поскольку взаимодействие между ними ингибирует важную активность Т-клеток, направленную на остановку роста опухоли. PD-L1 экспрессируется на поверхности как раковых, так и иммунных клеток при многих различных типах рака. Препараты на основе антител, которые специально останавливают это взаимодействие, показали многообещающие результаты, хотя в результате пациенты испытывали побочные эффекты, связанные с иммунитетом.
"Мы хотели изучить терапию анти-PD-L1 специально для рака яичников, но мы также хотели определить, могут ли другие препараты, не вызывающие этих негативных побочных эффектов, связанных с антителами PD-L1, использоваться для нацеливания на этот способствующий развитию рака путь," сказал Rugang Zhang, Ph.D., профессор и руководитель программы по экспрессии и регуляции генов в Институте Вистар и ведущий автор исследования.
Чжан и его команда решили проверить наличие низкомолекулярных ингибиторов, которые можно было бы использовать в качестве варианта лечения. Низкомолекулярные ингибиторы являются предпочтительной формой лечения рака, поскольку они блокируют прогрессирование рака, воздействуя на клетки, которые имеют белки или мутации, связанные с раком, при этом сохраняя нормальные, здоровые клетки.
Исследователи обнаружили, что класс препаратов, известный как ингибиторы бромодомена и экстратерминального домена (BET), был особенно эффективен в подавлении активности PD-L1, когда они изучали препарат в эпителиальных клеточных линиях рака яичников. Множественные ингибиторы BET находятся на разных стадиях клинических испытаний для различных типов рака. Они способны подавлять воспалительные реакции, и они могут делать это, не влияя на противоопухолевый иммунный ответ. В этом исследовании они использовали экспериментальный ингибитор BET под названием JQ1.
Несмотря на то, что ингибиторы BET не нацелены на PD-L1, исследователи смогли определить, почему этот класс препаратов настолько эффективен. Они показали, что бромодомен-содержащий белок 4 (BRD4), один из членов семейства BET, который ингибируется этими препаратами, является критическим регулятором экспрессии PD-L1. Ген BRD4 часто амплифицируется при раке яичников и может служить ценным биомаркером для определения того, какие пациенты с раком яичников могут получить наибольшую пользу от лечения ингибиторами BET.
"Нацеливание на PD-L1, по-видимому, является эффективной стратегией борьбы с различными видами рака у человека," сказал Hengrui Zhu, Ph.D., докторант лаборатории Чжана и первый автор исследования. "Мы считаем, что с помощью ингибиторов BET мы нашли новое мощное дополнение к доступным терапевтическим стратегиям при раке яичников."