Микробиом – это огромное скопление бактерий в кишечнике человека. Подсчитано, что каждый человек несет в пищеварительном тракте около 100 триллионов бактериальных клеток, принадлежащих к нескольким тысячам видов. Считается, что они участвуют в развитии хронических воспалительных кишечных заболеваний, вызывают диабет, ответственны за ожирение, даже неврологические заболевания, такие как рассеянный склероз и болезнь Паркинсона, могут иметь свои причины, не говоря уже о депрессиях и аутических расстройствах.
Микробиом был в центре внимания исследований в течение 20 лет – с тех пор, как новый метод позволил быстро и точно анализировать эти бактерии: высокопроизводительное секвенирование. С тех пор появляется все больше данных о том, что микробиом, который иногда также называют вторым геномом человека, имеет не только центральное значение для пищеварения, но также влияет, если не контролирует, по крайней мере, большое количество функции тела. Особенно часто упоминается иммунная система.
Микробиом влияет на иммунную систему
Ученым из университетов Вюрцбурга и Марбурга впервые удалось экспериментально продемонстрировать, что бактериальные метаболиты способны увеличивать цитотоксическую активность определенных иммунных клеток и, таким образом, положительно влиять на эффективность лечения опухолей. В идеале состав видов бактерий в микробиоме можно было бы использовать для контроля его влияния на успех терапии.
Команда исследователей опубликовала результаты своего исследования в журнале Nature Communications. Доктор. Майк Луу, постдок в лаборатории профессора Михаэля Худечека в Медицинской клинике и поликлинике II университетской больницы Вюрцбурга, был ответственен за открытие. Другим участником был профессор Александр Висекруна из Института медицинской микробиологии и гигиены Университета Филиппа в Марбурге, где Луу проводил исследования перед переездом в Вюрцбург.
Жирные кислоты увеличивают активность клеток-киллеров
"Нам удалось показать, что бутират короткоцепочечных жирных кислот и, в частности, пентаноат способны увеличивать цитотоксическую активность CD8 Т-клеток," Майк Луу описывает главный результат опубликованного исследования. CD8 Т-клетки иногда также называют клетками-киллерами. Как часть иммунной системы, их задача – убивать клетки, вредные для организма.
Жирные кислоты с короткой цепью, в свою очередь, относятся к наиболее доминирующему классу метаболитов микробиома кишечника. С одной стороны, они могут стимулировать метаболизм Т-клеток, стимулируя центральные регуляторы энергетического обмена. С другой стороны, они могут ингибировать определенные ферменты, которые регулируют доступность генетического материала и, следовательно, экспрессию генов в Т-клетках. При этом они вызывают эпигенетические изменения.
Более эффективная борьба с моделями солидных опухолей
"Когда короткоцепочечные жирные кислоты репрограммируют CD8 Т-клетки, одним из результатов является увеличение производства провоспалительных и цитотоксических молекул," Луу объясняет. В эксперименте обработка пентаноатом жирной кислоты увеличивала способность опухолеспецифических Т-клеток бороться с моделями солидных опухолей. "Мы смогли наблюдать такой же эффект при борьбе с опухолевыми клетками с помощью так называемых CAR-T-клеток," говорит ученый.
CAR-T-клетки записываются как "химерные антигенные рецепторные Т-клетки". В то время как нормальные Т-клетки в значительной степени "слепой" Для опухолевых клеток CAR T-клетки способны распознавать специфические антигены-мишени на поверхности опухоли и уничтожать раковые клетки благодаря генетической модификации. Майкл Худечек – один из ведущих экспертов в области исследований CAR-T-клеток.
Целенаправленный контроль через состав микробиома
"Результаты являются примером того, как метаболиты кишечных бактерий могут изменять метаболизм и генную регуляцию наших клеток и, таким образом, положительно влиять на эффективность лечения опухолей," говорит Майк Луу. В частности, от этого может выиграть использование CAR-T-клеток против солидных опухолей.
В этих случаях терапия генетически модифицированными клетками до сих пор была намного менее эффективной, чем лечение гематологических опухолей, таких как лейкемия. Это могло бы измениться, если бы CAR-T-клетки обрабатывались пентаноатом или другими короткоцепочечными жирными кислотами перед использованием у пациентов, как надеются ученые.
Этот эффект можно было бы использовать, в частности, через состав бактериальной колонизации кишечника – тем более, что Луу и другие участники исследования также смогли идентифицировать основного продуцента пентаноата кишечной флоры: бактерию Megasphaera massiliensis.
Долгий путь к клиническому применению
Однако предстоит пройти еще долгий путь, прежде чем новые открытия приведут к созданию новых методов лечения онкологических больных. На следующем этапе исследовательская группа первоначально расширит спектр исследуемых опухолевых заболеваний и, помимо других солидных опухолей, также изучит гематологические опухолевые заболевания, такие как множественная миелома. Кроме того, он хочет более интенсивно исследовать функционирование короткоцепочечных жирных кислот, чтобы определить отправные точки для целевых генетических модификаций.